疱疹病毒与人兽共患病*

刘 晔,张守峰,张 菲,张锦霞,王 颖,扈荣良

疱疹病毒与人兽共患病*

刘 晔,张守峰,张 菲,张锦霞,王 颖,扈荣良

疱疹病毒目(Herpesvirales)是一群较大的有囊膜的双链DNA病毒,主要感染人或脊椎动物,也感染无脊椎动物(如软体动物)。在病毒分类上,过去疱疹病毒独立划分为1个科,根据国际病毒分类委员会2005年7月发表的最新病毒分类第8次报告,已将原疱疹病毒科(Herpesviridae)升级为目,下分3个科,即 Herpesviridae(包括哺乳动物、鸟类和爬虫类疱疹病毒)、Alloherpesviridae(包括鱼和蛙类疱疹病毒)和Malacoherpesviridae(包括双壳类疱疹病毒),其下又分为若干个亚科、属或群,而且数量在不断增加〔1〕。至今发现的疱疹病毒(Herpesvirus)已有80余种,分布相当广泛,几乎所有家畜和家禽都有各自的疱疹病毒,除此之外,牡蛎、鱼类、蛙类、鸟类和多种野兽也可发生疱疹病毒感染。系统进化分析表明,疱疹病毒的宿主范围一般很窄,能在特异宿主中建立终生感染,并与其共同进化,但是,这种种属特异性正在改变,少数病毒已具有一定跨种间传播能力:一种畜禽可能感染几种(型)疱疹病毒,一种疱疹病毒也可能感染几种动物,甚至出现人与动物之间的传播感染〔2〕。

人兽共患病(zoonosis)指的是在脊椎动物和人类之间自然传播的疾病和感染。患者多与动物有过密切接触,因为这种接触有助于病原体在传播中跨越种间障碍。另外,近年来出现的异种器官移植(主要是猪的器官移植给人),也给人兽共患病的传播提供了新途径。当然,目前只有少数动物的传染病能在人类中形成稳定感染,因为通常这需要病原经历一个较长的变异和适应过程〔3〕。

本文主要介绍几种已经或可能引发人兽共患病的疱疹病毒。由于疱疹病毒与其各自固定宿主之间存在一种长期的共存和共进化关系,病毒宿主范围较窄,所以这类人兽共患病的病例很少,还不足以引起人们的广泛关注,但其潜在的危害性是不容忽视的。

1 猕猴疱疹病毒I型

猕猴疱疹病毒I型(Cercopithecine herpesvirus 1,CeHV-1),亦称“疱疹 B病毒(Herpes B virus)、B病毒(B virus)或猴疱疹病毒(Herpesvirus simiae)”,是疱疹病毒目中对人类健康影响最大的成员之一,通常无症状感染亚洲猕猴,可通过人破损的皮肤或粘膜发生原发感染后,潜伏在感觉神经节等待再次激活,这与人疱疹病毒I型(Herpes simplex virus type I,HHV-1)的感染特性相似。发生原发性感染或潜伏病毒被激活后,主要通过体液(如唾液和排泄物)向外传播。CeHV-1的血清学调查显示,野生猴抗体阳性率明显高于自繁猴,且阳性率与动物年龄呈正相关;如印度尼西亚城市中用于马戏表演的猕猴中的抗体阳性率为5.3%,而美国加利福尼亚灵长类动物研究中心大于2.5岁的猕猴的抗体阳性率为97%〔4〕。我国猴群中普遍存在CeHV-1相关抗体,其中食蟹猴的抗体阳性率高于恒河猴〔5〕。PCR检测CeHV-1在三叉神经节的潜伏感染情况,大约有40%抗体阳性的猕猴同时呈抗原阳性〔6〕。

CeHV-1在自然宿主中主要引起轻度或无症状感染,但对人却是致命的。人感染CeHV-1首次发生于1932年,一位研究者(病人W.B.)被外表健康的恒河猴咬伤手,15d后死于进行性脑脊髓炎〔7〕。迄今,全世界已有40余例人感染CeHV-1病例,大约有2/3出现在美国,其它在加拿大或英国。患者多系同猴有关的研究人员或动物饲养管理员〔8〕。CeHV-1感染主要是人被动物咬伤或抓伤时经唾液传播,也有针扎或经空气感染人的报道〔9〕。人传染人的病例目前仅报道1例,因此,CeHV-1在人间传播的危险性仍然较低〔10〕。

虽然所有已知的人CeHV-1感染都与实验动物有关,但是,在一些能与猴子密切接触的地方也有可能发生。在美国,研究者对6只宠物猴的CeHV-1抗体进行检测,发现4只的血清呈阳性〔11〕。这说明CeHV-1已经威胁到人类的健康。因此,在英国Woburn野生动物园里,CeHV-1抗体阳性的猴子会被执行严格的淘汰程序。

CeHV-1感染症状的出现和病程的进展与感染的剂量和途径有直接关系。在暴露位置,早期会有水泡损伤,有时出现搔痒、疼痛、麻痹和淋巴结病变。在早期,大多数病例都不会及时接受抗病毒治疗,病毒于局部首次增殖之后,经过外周神经到达中枢神经组织,于感染后期引发上行性脊髓炎和脑脊髓炎,从而导致严重的神经症状,死亡率高达80%〔12〕。至于人无症状感染CeHV-1的情况,由于没有临床表现,只有通过抗体检测才能发现,所以此类报道病例极少。

2 其他灵长类动物疱疹病毒

除CeHV-1外,其他灵长类动物疱疹病毒,如猿猴疱疹病毒2型(Cercopithecine herpesvirus 2或Simian agent 8)和猿猴疱疹病毒 16型〔Cercopithecine herpesvirus 16,亦称:狒狒疱疹病毒2型(Baboon herpesvirus 2)〕也具有一定的危害,对自繁狒狒具有高致病性,但是,尚不能确定与人疱疹病毒病之间的关联性〔13〕。此外,作为 γ-疱疹病毒亚科、猴疱疹病毒属成员之一的松鼠猴疱疹病毒2型(Saimiriine Herpesvirus 2,SaHV-2)是有必要提及的。它的自然宿主-松鼠猴发生感染通常在2岁以前,且是终生感染,一般没有症状。在新大陆猴实验室感染试验证明,SaHV-2可诱发T细胞淋巴瘤;在细胞培养中,SaHV-2易感染人T淋巴细胞,并与人的卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)的病原体-人疱疹病毒8型)(HHC-8)具有比较近的亲缘关系。虽然尚无SaHV-2感染人的报道,但上述潜在的危害性已经影响了其作为基因转移载体在基因治疗或消除肿瘤方面的广泛应用〔14〕。

3 非灵长类动物疱疹病毒

一些疱疹病毒可以感染体外培养的人的多种细胞系,如γ-疱疹病毒成员中的猪疱疹病毒I型(Su-HV-1)和马疱疹病毒I型(EHV-1)。

SuHV-1是伪狂犬病(Aujeszky's disease)的病原,能突破种间障碍在多种动物体内(如羊、犬、牛、豹和貂等)建立感染,且常常会引发严重的神经症状和死亡。人对SuHV-1感染具有自然抵抗力,可能是因为HHV-1、HHV-2与SuHV-1识别同样的细胞受体,所以病毒间发生了相互抑制性感染。但是,异种器管移植可能使SuHV-1跨种间感染成为可能。以猪作为异种器官移植的供体源,可以有效解决移植器官短缺的问题,同时也可能使内源性病原体经感染器官传播给人。因为在移植异种器官后,种间障碍容易被病毒攻破,同时受体人还要在移植后注射免疫抑制剂来抑制免疫排斥,从而导致自身免疫力降低。在这种情况下,就会增加机体感染新病毒或重新激活潜伏病毒的危险性。众所周知,人巨细胞病毒便是如此,它随移植器官进入人体后,会在人免疫力低下时复活。在对人具有潜在威胁的猪源病毒中,反转录病毒和γ-疱疹病毒是影响最大的。研究表明,SuHV-1和它的亲缘关系较近的人疱疹病毒4型(即Epstein-Barr virus,EBV或human herpesvirus 4,HHV-4)、HHV-8可以相互激活〔15〕。因为病人共感染EBV和猪疱疹病毒的可能性很大,所以当两种γ-疱疹病毒双重感染同一细胞,在人免疫力低下时就会造成EBV的活化,这将对接受猪器官移植病人造成严重危害。同时,猪源病毒还可能逐渐适应人体,并建立稳定感染,从而成为真正的人兽共患病病原。

与SuHV-1类似,EHV-1也有广泛的体外细胞感染谱(包括人上皮细胞和外周血单核细胞)。大剂量鼻腔接种时,可感染小鼠或叙利亚地鼠〔16〕,这表明EHV-1具有一定的跨种间传播能力。但至今尚无接触EHV-1而感染人或发生抗体阳转的报道。

相比之下,引起鸡、火鸡和鹌鹑的马立克氏病(Marek's disease)的γ-疱疹病毒-鸡疱疹病毒2型(Gallid herpesvirus 2,GaHV-2)却有感染人的证据:部分人血清样品PCR检测呈明显的GaHV-2阳性〔17〕。此外,GaHV-2感染还可能与人的多发性硬化有关〔18〕。但是,这些尚不足以证明这种禽类疱疹病毒可以感染人。

另一种具有人兽共患病传播潜能的疱疹病毒是海豹疱疹病毒2型(Phocid herpesvirus 2,PhHV-2)。虽然 γ-疱疹病毒的宿主范围一般固定,但PhHV-2有广泛的体外细胞感染谱,包括灵长类和人的细胞系。另外,还可以人工建立鼠和猴的实验室感染,并证实病毒主要在其上呼吸道和外周血单核细胞中复制〔19〕。

4 人类的疱疹病毒

除了人能感染动物病毒外,动物同样有感染人疱疹病毒的可能。据报道,狨曾感染HHV-1后导致100%死亡〔20〕。新大陆猴感染 HHV-1也有报道,同样是致死性的。但是旧大陆灵长类对HHV-1不易感,只表现出与人相似的临床症状,其原因不明。

5 结 语

目前,疱疹病毒能明确引发人兽共患病的只有两种:一是CeHV-1,对从事猕猴养殖或与其密切接触的实验人员具有现实的健康危害;再者是γ-疱疹病毒HHV-1,能在部分灵长类动物中形成致死性感染。除此以外,其他疱疹病毒引发人传染病的可能性目前只是一种理论推测。

综上所述,疱疹病毒一般具有严格的种属特异性,与其宿主有着长期的,近乎共生的关系。但是,当人与动物密切接触时,种间障碍就容易被突破,发生人兽共患感染的机率会明显增加。这一潜在威胁随着异种器官移植的实施和外来伴侣动物的引入,日益明显。因此,提高对疱疹病毒引发人兽共患病的认识,及早建立相应预警机制,对有效防控疱疹病毒跨种间传播是必要的。

〔1〕Davison AJ,Eberle R,Ehlers B,et al.T he order Herpesvirales〔J〕.Arch Virol,2009,154(1):171–177.

〔2〕Ehlers B,Dural G,Yasmum N,et al.Novel mammalian herpesviruses and lineages within the Gammaherpesvirinae:cospeciation and interspecies transfer〔 J〕.JVirol,2008,82(7):3509-3516.

〔3〕Parrish CR,Holmes EC,Morens DM,et al.Cross-species virus transmission and the emergence of new epidemic diseases〔J〕.Microbiol M ol Biol Rev,2008,72(3):457-470.

〔4〕Schillaci MA,Jones-Engel L,Engel GA,et al.Prevalence of enzootic simian viruses among urban performance monkeys in Indonesia〔J〕.Trop M ed Int Health,2005,10(12):1305-1314.

〔5〕金晓音,周莎桑.中国大陆猴B病毒的研究概况〔J〕.浙江省医学科学院学报,2006,65:45-47.

〔6〕Oya C,Ochiai Y,Taniuchi Y,et al.Prevalence of herpes B virus genome in the trigeminal ganglia of seropositive cy nomolgus macaques〔J〕.Lab Anim,2008,42:99-103.

〔7〕Huff JL,Barry PA.B-virus(Cercopithecine herpesvirus 1)infection in humans and macaques:potential for zoonotic desease〔J〕.Emerg Infect Dis,2003,9(2):246-250.

〔8〕Davenport DS,Johnson DR,Holmes GP,et al.Diagnosis and management of human B virus(Herpesvirus simiae)infections in Michigan〔J〕.Clin Infect Dis,1994,19(1):33-41.

〔9〕Weigler BJ.Biology of B virus in macaque and human hosts:a review〔J〕.Clin Infect Dis,1992,14(2):555-567.

〔10〕Centers for Disease Control(CDC).B-virus infections in humans-Pensacola,Florida〔J〕.MMWR Morb Mortal Wkly Rep,1987,36(19):289-290,295-296.

〔11〕Ostrowski SR,Leslie MJ,Parrott T,et al.B-virus from pet macaque monkey s:an emerging threat in the United States〔J〕.Emerg Infect Dis,1998,4(1):117-121.

〔12〕Freifeld AG,Hilliard J,Southers J,et al.A controlled seroprevalence survey of primate handlers for evidence of asymptomatic herpes B virus infection〔J〕.J Infect Dis,1995,171(4):1031-1034.

〔13〕Levin JL,Hilliard JK,Lipper SL,et al.A naturally occurring epizootic of simian agent 8 in the baboon〔J〕.Lab Anim Sci,1988,38(4):394-397.

〔14〕Griffiths RA,Boyne JR,Whitehouse A.Herpesvirus saimiribased gene delivery vectors〔J〕.Curr Gene Ther,2006,6(1):1-15.

〔15〕Santoni F,Lindner I,Caselli E,et al.Molecular interactions between porcine and human gammaherpesviruses:implications for xenografts〔J〕.Xenotransplantation,2006,13(4):308-317.

〔16〕T rapp S,von Einem J,Hofmann H,et al.Potential of equine herpesvirus 1 as a vector for immunization〔J〕.J Virol,2005,79(9):5445-5454.

〔17〕Laurent S,Esnault E,Dambrine G,et al.Detection of avian oncogenic Marek＇s disease herpesvirus DNA in human sera〔J〕.J Gen Virol,2001,82:233-240.

〔18〕McStreet GH,Elkunk RB,Latiwonk QI.Investigations of environmental conditions during cluster indicate probable vectors of unknown ex ogenous agent(s)of multiple sclerosis〔J〕.Comp Immunol Microbiol Infect Dis,1992,15(1):75-77.

〔19〕Martina BE,Verjans GM,Kuiken T,et al.In vitroandin vivoreplication of seal gammaherpesviruses in cells of multiple species〔J〕.Microbes Infect,2007,9(1):40-46.

〔20〕Matz-Rensing K,Jentsch KD,Rensing S,et al.Fatal Herpes simplex infection in agroup of common marmosets(Callithrix jacchus)〔J〕.Vet Pathol,2003,40(4):405-411.

R373.9

A

1002-2694(2010)08-0776-03

*国家863计划专题(No.200702Z401)和军事兽医研究所所长基金联合资助

扈荣良,Email:ronglianghu@hotmail.com

军事医学科学院军事兽医研究所,长春 130062

2010-02-22;

2010-05-14