现代系统免疫学的形成与发展①

郭 峰 (第二军医大学长海医院输血科血液免疫研究室,上海200433)

现代免疫学通过还原法已弄清人与动物机体都有完整的防御系统,统称免疫系统。动物越是高等,其免疫系统分工越是精细,防御能力越强。人类免疫系统分工最精细最复杂,对环境变化的适应能力也极强。免疫系统各种免疫细胞根据其分工及能力可分为二大类免疫细胞,一类称为固有免疫细胞;另一类称为适应性免疫细胞,这些免疫细胞除了有固有免疫细胞天生固有的免疫功能的物质基础外,还有针对不同致病原的专一免疫能力,其结果是产生后天获得的特异免疫物质,这种免疫反应称为适应性免疫应答。固有免疫系统(innate immune system)不仅介导机体对病原生物的反应,而且为机体获得性免疫(即适应性免疫)性应答的启动提供信号。用还原法已得知树突状细胞、吞噬细胞等固有免疫细胞和分子可调控T、B淋巴细胞的适应性免疫反应[1-3]。但目前对固有(天然)与获得性免疫应答众多的互动联系了解仍很少[4],而随着基因组学、蛋白组学,生物信息学以及系统生物学理论和生物学软件及计算机技术的发展,随之形成的现代系统免疫学将对天然-获得性免疫复杂的互动联系以及免疫耐受的复杂机制及临床综合应用的深入研究带来惊喜的发现与创新。

1 现代系统免疫学形成的基础

现代免疫学采用还原法,利用基因组学,蛋白组学组以及生物信息学技术的研究成果,对淋巴细胞的免疫功能研究取得了一系列突破性发展。对T、B淋巴细胞,NK细胞基因、蛋白质功能,免疫信息传递通路都有深入的研究。对淋巴细胞的特异性免疫反应的这些深入研究,奠定了现代免疫学的基础[3]。免疫学家对特异性免疫反应的细胞种类分工研究已极为深刻,已达分子和基因水平,但曾经忽视了对非特异性免疫反应的进一步深入研究。近代在实践中发现,许多疾病的预防只靠加强特异性免疫并不能达到理想的效果。而通过激活机体的非特异性免疫反应有时反而有出乎意外的效果。在20世纪90年代,研究发现了许多天然免疫分子,并认识到天然免疫还具有指导特异性免疫对抗原反应所取型别的作用,也就是说机体遭受致病原侵犯初期,固有免疫细胞可立即快速反应产生免疫物质去杀灭致病原,免除患病。在某些状态下,如致病原量多,侵袭力极强时,单靠固有免疫细胞的防御能力并不能完全消灭致病原,这时机体发生了疾患,在此过程中,适应免疫细胞与已被固有免疫细胞产生的天然免疫分子作用过的致病原相遇,受这些天然免疫分子的指引,可对不同致病原采取不同类型的适应性免疫反应,也就是说天然免疫细胞还参与适应免疫反应类型与转变的调控,使机体疾患尽快康复。如果天然免疫反应失平衡,天然免疫程度过强、过弱或紊乱,都会影响适应免疫反应的程度和类型。因此必须深入研究天然免疫反应能力变化与调控规律,只有这样才能弄清适应性免疫反应变化的规律,才能客观全面地了解机体免疫系统变化在疾病发病机理中的地位与意义,同时弄清楚天然免疫细胞的种类,分工与协调规律,在临床上对阐明有关疾病的发病机理及制定防治措施方面都具有重要的理论与实用价值。天然免疫细胞(也称固有免疫细胞)成分如单核细胞、粒细胞、NK细胞、T细胞、树突状细胞和数量庞大的红细胞及补体,急性期反应蛋白等体液固有免疫分子成分的深入研究,许多新的免疫分子功能的阐明,已促使天然免疫成为一个热门的研究领域,这方面的进展对加深全面客观地认识机体防御系统具有重大的基础理论和临床实用价值。特别是近年来国内外对红细胞天然免疫细胞,补体系统协调天然免疫反应及适应性免疫反应的研究取得了不少突破性进展,为机体免疫应答机制与调节深入研究提供了必要的重要条件[6]。随着分子生物学的发展,纵向研究(还原论的研究方法)已从细胞层面向蛋白分子和基因层面发展,通过直接的观察与实验获得了海量的数据,如何将这些数据进行横向联系与探讨(系统论的研究方法),进一步阐明疾病、健康等生命本质,已成为国际上研究人员共同努力的方向。2001年系统生物学(Systems Biololgy)概念的提出[7-9],为现代免疫学对固有免疫反应与适应性免疫反应之间互动联系的深入研究,提供了一种新思路和新的研究方法。目前生物学研究的重点已从20世纪还原论研究转向21世纪的系统论(即整体论)研究,系统生物学研究已成为21世纪医学和免疫学的重要研究方向[7,8]。

现代系统生物学强调4个性:整体性、有序性、动态性和目的性[7]。人体是一个完整而复杂的生命系统,免疫系统是生命系统的一个子系统,而免疫系统又是一个很复杂的系统,由许多要素(即子系统)构成。因此,用系统生物学的概念、理论与技术来研究免疫系统的结构与功能,是今后现代免疫学的重要研究领域,也是现代免疫学理论与方法学取得重大突破,获得原创性成果的希望所在[10],现代免疫学向系统模式,公式化、数学化、计算免疫学方向发展是必然之势,这也就是现代系统免疫学的精髓所在。

2 现代系统免疫学的发展方向

免疫系统不是单一机制,而是通过众多基因、蛋白质互相作用的复杂机制来调控免疫反应对抗感染和疾病的。现代系统免疫学首先要建立系统模式,要有经典分析和敏感度分析,需采用跨学科的研究工具,包括数学、计算机、动力系统、信息学、控制论以及物理学[11]。

现代系统免疫学研究方向重点应放在系统建模。根据研究目的不同,可在细胞水平,器官水平和机体整体水平构建系统模式仿真,有的学者着力于在体外细胞培养体系建立哺乳动物适应性免疫系统的动态仿真系统模式,研究适应性免疫系统中各种细胞、免疫分子、基因组、信息传导的动态网络计算模式[11]。有的学者利用系统生物学的理论和活体多光子显微镜构建动物的系统免疫学传染病模式,通过生物学高通量技术从系统生物学的体系研究整个机体是如何运作的。在此系统模式中可获得动力学资料,研究致病原与宿主之间动态免疫反应的整个过程。这些系统模式的建立和运用,可帮助阐明感染或接种疫苗的系统免疫反应的基本生理和病理反应动态过程。重大的挑战是如何使用高通量的生物计算技术,收集大量的数据以适当方式建模[11]。一旦系统模式构建研究成功,可助于设计更好的治疗方法或疫苗,有利于传染病防治研究的突破与创新。有的学者通过特征选择形成各种遗传标法的癌抗原集,力求建立抗肿瘤的系统免疫学模式,补充特异性抗肿瘤免疫反应方法的不足。可形成种类不同和剂量不同的肿瘤抗原与抗体之间的互动的共同抗体系统模式,可用于探讨免疫反应与免疫耐受动态网络机制以及用于瘤苗研究。有的学者利用自身抗体反应系统模式阵列技术,通过相关设备与分析技术,建立系统模式深入研究自身免疫性疾病系统免疫学发病机理与防治方案[11]。有些医药公司利用系统生物学的理论与技术,构建符合系统生物学的给药系统与平台,减少毒副作用,提高疗效。

国外从1981年红细胞免疫系统分离法研究为起点,探明红细胞有CD35、CD55、CD58、CD59以及广谱趋化因子受体等固有免疫分子[12-14],有关研究报导血小板也有CD55、CD59等多种固有免疫分子也参与T淋巴细胞免疫功能调控[15,16],国外学者还发现艾滋病毒进入血液后,首先激活补体系统,被红细胞CD35分子作用后,艾滋病毒颗粒上的补体C3b降解为C3d、C3dg并将这种艾滋病毒递交给B淋巴细胞CR2分子处理,最终通过有关机制递交给CD4阳性淋巴细胞而发病[17,18]。此现象也表明免疫原进入血循环后引起的免疫反应也是系统免疫反应,要弄清艾滋病毒进入血循环后,这种系统传递信息的动态过程与发病机制,也需要建立血液免疫反应的系统模式。国外学者通过还原法研究,还发现红细胞是T淋巴细胞活性的调节器,参与T淋巴细胞凋亡调控,这也表明红细胞在适应性免疫反应调控中是很重要的[19,20],因此研究红细胞调控T淋巴细胞适应性免疫反应的动态网络机制也需要建立系统模式。血循环系统免疫反应中,固有免疫反应与适应性免疫反应之间呈动态网络的系统模式的建立是研究整个机体系统免疫反应动态网络机制的一个重要窗口。我们从1982年开始用还原法研究红细胞固有免疫功能,发现红细胞参与白细胞固有免疫和适应性免疫反应的调控[21]。从1999年开始用系统论研究系统血液固有免疫粘附反应,2004年正式建立“系统血液快速固有免疫反应的体外实验研究系统模式”,在一定量免疫原(如细菌、肿瘤细胞)加入新鲜枸橼酸抗凝血后37℃作用1小时后,可获得各种血细胞和血浆中免疫分子横向网络动态的海量数据,可根据研究内容的需要,对有关免疫分子量化,可用数学公式计算免疫原对系统血液免疫反应中各种血细胞的免疫分子以及反应液中的细胞因子的激活指数,以及红细胞在系统血液免疫反应中对白细胞的固有免疫反应的调节率,已取得显著效果,得到了认可与推广[22]。国内张志勇等[23]报导采用系统血液固有免疫反应体外仿真系统模式实验,证明银屑病患者灭活大肠杆菌对红细胞CD59激活强度明显高于献血员,这一系统免疫学研究结果表明银屑病患者T淋巴细胞免疫功能亢进与红细胞CD59分子对CD2粘附增强激发T淋巴细胞免疫功能相关,对银屑病的免疫机制深入研究有新的启示。我们利用体外系统血液快速固有免疫反应仿真实验体系研究卡介苗免疫治疗增强肿瘤患者免疫功能机理,证明卡介苗激活肺癌患者系统血液固有免疫反应中可同时激活红细胞CD59分子与淋巴细胞CD25分子的表达量,表明卡介苗首先能激活红细胞固有免疫分子CD59分子,通过CD2激活淋巴细胞CD25分子的表达量[24]。这表明用系统免疫学的研究方法更能深入研究免疫调节剂的免疫学作用机理。我国的现代系统免疫学研究已有了良好的起步。我们对系统免疫学研究有所创新,国外的系统免疫学还是局限于白细胞各种细胞之间的横向研究为主,而我们开展的系统血液免疫学研究已扩张为血中所有血细胞(包括白细胞与红细胞)之间与血浆所有成份之间的网络关系研究。系统血液免疫学是现代系统免疫学的一个重要研究领域,系统血液固有免疫反应体外仿真实验体系,今后需逐步向自动化、数学化方向发展。

对现代系统血液免疫反应实验研究体系,需进一步采用高通量技术研究血浆补体系统,红细胞,血小板、白细胞固有免疫和适应性免疫反应之间的动态网络过程,向计算免疫学方向发展,要显示我们系统血液免疫学研究的特色与强势[25]。

3 展望

国外与国内免疫学界学者都已重视将自己的研究思路与方向转向系统免疫学研究领域。在国外有的研究单位专门成立了“系统免疫学研究组”,这是由计算生物学、生物信息学、蛋白质学、细胞生物学、免疫学和传染病等各方面专家组成的系统研究团队。许多公司在用生物信息学技术研发模拟系统免疫现象的软件与计算机以及各种抗原、抗体方阵法。设立专项研究基金,召开国际性学术研讨会,积极推动系统免疫学研究向深入发展。许多顶级杂志在跟踪系统免疫学研究最先进国家的动向,及时刊登与引导国际上系统免疫学的发展与创新,以及统一标准。系统免疫学、计算免疫学的发展为深入了解天然免疫系统如何启动并调节获得性免疫应答以及免疫耐受机制带来希望。为探讨免疫性疾病,过敏性疾病,肿瘤,器官移植排斥等提供新的干预途径和方法,以及为疫苗设计提供最重要的分子信息系统研究思路。我国应该重视这方面的研究进展,利用网络跟踪和研究国外研究趋势,鼓励和支持我国在这领域的研究,并积极推动和展现我国在这领域的研究特色与贡献[24]。为我国现代免疫学向现代系统免疫学、计算免疫学方向发展做出战略性决策,我想一定能在国际上展示我国现代系统免疫学的研究实力与贡献[25-27]。

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