两种不同新辅助化疗方案治疗局部晚期乳腺癌的临床疗效比较

巢琳 徐玉瑞 陈力平

无锡市第二人民医院乳腺外科，江苏 无锡 214002

新辅助化疗已经成为治疗局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的一种重要治疗手段。尽管多项大型临床试验以及Meta分析均显示，新辅助化疗和辅助化疗之间在生存率(overall survival，OS)和无病生存率(disease free survival，DFS)以及远处转移上均无明显的差异［1-3］，但由于其具备缩小原发灶、提高保乳手术率、观察抗癌药物的敏感程度等优势，经治疗后原发肿瘤消失或淋巴结转阴者的生存率明显提高，故仍然受到青睐，有良好的临床应用前景。

卡培他滨(Capecitabine)和多西他赛(Docetax-el)联合化疗是治疗转移性乳腺癌非常有效的方案，多项Ⅲ期临床显示其在改善总体生存率、客观缓解率以及疾病进展时间等方面具有优势［4-5］，并且不良反应较小［6］。我院分别采用XT或CEF［环磷酰胺(Cyclophosphamide)、表柔比星(Epicubicin)、氟尿嘧啶(5-FU)］方案对48例局部晚期乳腺癌患者进行新辅助化疗，对两种不同新辅助化疗方案的疗效和不良反应进行比较。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集我院2004年12月—2009年12月收治入院的采用XT或CEF方案行新辅助化疗的临床Ⅲ期乳腺癌患者48例，既往均未经治疗，所有患者化疗前均经空芯针穿刺活检病理证实为浸润性乳腺癌，所有患者均行腹部B超、胸片和全身骨扫描检查排除远处转移。病灶大小依据B超评估，区域淋巴结转移依据临床体检或影像学结果可以获得的证据进行判断。

1.2 治疗方案

两种化疗方案均对患者化疗2～4个周期，化疗结束后12～14 d行乳癌改良根治术。卡培他滨，2 000 mg/m2，分2次口服，第1～14天，期间同时服用维生素B6100 mg/d，分2次服用，每3周1个疗程；多西他赛，75 mg/m2，第2天，每3周1次。CEF组：采用环磷酰胺联合表柔比星+5-FU方案的给药方法，环磷酰胺600 mg/m2，静滴，第1天，表柔比星 90 mg/m2，静滴，第1天，5-FU 500 mg/m2，静滴，第1天；每3周1个疗程。

1.3 评定标准

乳腺原发灶的大小通过B超双径测量法进行，新辅助化疗的疗效评估参照世界卫生组织(WHO)实体肿瘤疗效评定标准，分为临床完全缓解(clinical complete response，cCR)、临床部分缓解(clinical partial response，cPR)、疾病稳定(clinical stable disease，cSD)以及疾病进展(clinical progressive disease，cPD)，cCR和cPR之和为临床有效率(clinical response rate，cRR)。化疗后手术标本中无肿瘤病灶残留或仅有原位癌残留视为病理完全缓解(pathological complete response rate，pCR)，包括原发灶以及淋巴结。化疗的不良反应按照WHO常见不良反应分级标准进行评价。

1.4 统计处理

采用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，应用χ2检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的临床特征

48例患者中XT组26例(30～78岁)，中位年龄59岁，CEF组22例(33～79岁)，中位年龄51岁。所有患者的腋窝淋巴结均为(+)。所有患者均完成2～4个周期的化疗，XT组完成2、3、4个周期化疗者分别是2例(7.69%)、7例(26.92%)和17例(65.38%)；CEF组完成2、3、4个周期化疗者分别为3例(13.64%)、9(40.91%)和10例(45.45%)，两组患者的化疗周期数差异无统计学意义(P=0.38)。所有患者在化疗期间无化疗药物的剂量下调。两组患者在年龄、月经状况、肿瘤分期、病理学以及雌激素受体的状态方面差异均无统计学意义(表1)。

2.2 临床疗效

XT组cCR 6例(23.08%)、cPR 17例(65.38%)、cSD 2例(7.69%)、cPD 1例(3.85%)，CEF组cCR3例(13.64%)、cPR 13例(50%)、cSD 5例(22.73%)、cPD 3例(13.64%)。XT组的cRR 23例(65.38%)；CEF组cRR 14例(63.64%)，两组差异有统计学意义(P=0.041)。XT组患者获病理完全缓解(pCR)1例(3.85%)，CEF组pCR 1例(4.55%)，差异无统计学意义(P=0.721)。完成化疗后XT组中有2例(7.69%)以及CEF组有1例(4.55%)达到保乳术的适应证，但是3位患者均放弃了保乳术治疗，故本研究中所有的患者(包括新辅助化疗临床无效者)均采用了改良的乳腺癌根治术。

2.3 不良反应

两组患者均出现不同程度的粒细胞减少、恶心呕吐、脱发、乏力、肝功能损害和手足综合征等不良反应，各项不良反应的差异见表2，所有的不良反应均可耐受。CEF组患者发生Ⅲ/Ⅳ度的粒细胞减少、所有程度的肝功能损害和Ⅲ/Ⅳ度的肝功能损害均明显高于XT组(P分别为0.001、<0.001和0.016)，恶心呕吐症状也较XT组严重，差异具有统计学意义(P=0.001)。另外，化疗前以及手术前通过心电图和心脏超声对两组患者的心脏功能进行了评估，未发现明显心功能恶化的病例。

3 讨 论

卡培他滨联合多西他赛方案在理论上对乳腺癌应该高度有效并且不良反应小。2004年美国国立癌症研究所进行了一项对于卡培他滨和多西他赛新辅助化疗的Ⅱ期试验，结果客观缓解率90%，包括31%的cCR和59%cPR，pCR率达10%。故研究者认为该方案是一种高度有效的方案［7］。

蒽环类药物(表柔比星、多柔比星)被视为乳腺癌联合化疗药物的基石。法国Jean Perrin中心将CEF100(表柔比星 100 mg/m2，5-FU 500 mg/m2，环磷酰胺 500 mg/m2)方案用于乳腺癌的新辅助化疗，完成6个周期的化疗后，总体缓解率达到75%(cCR为22.5%，pCR为15%)；保乳率高达70%［8］。Deo等［9］报道的一项对于局部晚期乳腺新辅助化疗的研究也表明，CEF方案新辅助化疗可以显著降低临床分期(pCR 4%，cRR 66%)，反应好的患者获得更好的DFS。

20世纪90年代后，多西他赛进入乳腺癌新辅助化疗的研究中。Lee等［10］报道的一项研究，分别应用XT方案与含蒽环类的方案对淋巴结阳性的早期乳腺癌进行新辅助化疗，发现使用XT方案优于标准的多柔比星联合环磷酰胺方案，提高了pCR(21% vs 10%，P=0.024)和cRR(84% vs 65%，P=0.003)。国内的研究显示，XT方案新辅助化疗的总有效率为80.7%，5.85%为pCR［11］。本研究中XT组的cRR明显高于CEF组，XT组的cRR达88.46%，与国内外的报道相近。

本研究中的两组均仅有1例达到pCR，分别占3.85%和4.55%，且两组之间没有差异，与国外的报道相差较大，考虑原因有两个：⑴是观察的病例均为Ⅲ期乳腺癌，肿瘤的负荷较大；⑵是化疗的周期不够，3～4个周期的新辅助化疗是NSABP和EORTC的临床试验经验［1，3］，对于化疗的周期，现在并没有定论，ABCSG-14试验［12］以及Reitsamer等［13］报道的研究提示，延长化疗6个周期比4个周期更能增加疗效达pCR的机会，或许对于Ⅲ期乳腺癌患者，4个周期的化疗还不够。

不良反应方面是XT方案的另一优势所在。含蒽环类的方案有严重的不良反应，主要为骨髓抑制，>50%的患者发生Ⅲ度以上粒细胞减少。心脏毒性没有显示出来，考虑可能与该组患者较年轻(中位年龄50岁，9例为绝经前)有关。对于年龄较大、心肺功能差的患者，新辅助化疗对患者心脏功能的影响必须考虑，以免给以后的手术带来更多的风险。XT方案在Lebowitz等［7］报道的研究中粒细胞减少达83%，60%的患者有手足综合征，且手足综合征并没有因剂量下降而减轻。而在本研究中XT组的不良反应明显减轻，考虑有两个原因：⑴Lebowitz等［7］报道的研究中在患者的粒细胞绝对计数<500 mm3持续5 d才会予以粒细胞刺激因子予以支持，而采用化疗后立即预防性用药在很大程度上减少了骨髓抑制的发生。⑵服用卡培他滨时同时服用维生素，显著减少了手足综合征的发生。通过这些辅助用药后，化疗的不良反应可以很好地预防和迅速改善。

总之，两种新辅助化疗方案对临床Ⅲ期乳腺癌均有良好的效果，XT组临床有效率优于CEF组，不良反应较CEF组轻，患者易于接受。但是XT方案是否能减少局部晚期乳腺癌的复发、转移，提高远期疗效，正在进一步观察和研究中。

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