胰腺癌性疼痛的神经病理研究进展

朱元颖 综述 刘鲁明 审校

复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

胰腺癌是一种起病隐匿且死亡率极高的侵袭性肿瘤［1］。约30%～73%的胰腺癌患者在首诊时即有腹部或腰背部疼痛；晚期胰腺癌患者中，重度疼痛的发生率可上升至90%左右，镇痛效果还会影响患者的预后［2-3］。导致胰腺癌重度疼痛的机制尚不十分明确，有研究认为神经病理性疼痛(neuropathic pain)可能是主要原因。神经病理性疼痛是指由中枢、外周神经系统损伤或疾病引起的疼痛综合征。胰腺癌组织对神经的浸润以及病灶局部的微环境改变会引起胰腺周围神经的增生和坏死，本文将从这几个方面作一综述。

1 肿瘤细胞对周围神经的浸润

胰腺组织有丰富的神经分布，胰神经来源于胰十二指肠前上和前下动脉的神经丛(胰丛Ⅰ)和胰十二指肠后下和后上动脉(胰丛Ⅱ)的神经丛，这些神经分别与腹腔或肠系膜上神经节联系。大量的免疫组化研究表明周围神经的浸润(包括胰外和胰内神经)是胰腺癌最显著的特点之一，虽然其他肿瘤也有周围神经浸润，但这种现象在胰腺癌中最为常见，有研究显示达100%［4］。许多学者认为，肿瘤早期入侵到腹膜后和神经周围间隙是胰腺癌特有的转移特征，胰腺癌的疼痛和局部的复发与癌细胞对神经的浸润直接相关［5］。现已发现多种与胰腺癌神经浸润引起疼痛密切相关的细胞因子和蛋白。

据报道胰腺癌细胞生长受神经生长因子(nerve growth fator，NGF)及高亲和力受体酪氨酸激酶受体A(tyroisine kinase receptor A，trk A)表达水平的影响，而NGF/trkA的表达水平与疼痛的严重程度和癌组织神经遭侵犯的概率呈正相关［6］。突触核蛋白γ(synuclein-γ，SYN-γ)表达于多种肿瘤，可被基质金属蛋白酶诱导，在周围神经浸润和淋巴转移时呈高表达，早期阳性率可达33%，通过加速神经生长因子与trk A的信号传导，促进胰腺癌周围神经的浸润。蛋白印迹实验可在部分胰腺癌患者血清中直接检测，并可能同预后直接相关。动物实验中使用SYN-γ抑制剂可显著降低神经浸润［7-8］。

髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)是中枢神经系统少突触神经胶质细胞(oligodendrocyte)和周围神经系统许旺细胞(schwann cells)表达的膜结合蛋白，在唾液酸酶的作用下表达多态性上皮粘液素(polymorphic epithelial mucin，MUC1)黏合胰腺癌细胞［9］。

1993年发现的胶质细胞源性营养因子(glial cellderived neurotrophic factor，GDNF)属于转化生长因子β超家族成员，单体含有134个氨基酸，2个单体通过二硫键连接成同源二聚体。GNDF能够促进多巴胺神经元和运动神经元的分化和存活。肿瘤发生时，它通过旁分泌调节的方式，经RET-Ras胞外信号调节激酶磷酸化通路，诱使肿瘤细胞偏离原来的极性而沿着神经纤维生长；使用酪氨酸激酶拮抗剂阻断RET通路，能够抑制肿瘤细胞的神经浸润［10］。

肿瘤细胞在以上因素作用下浸润神经纤维后，分泌蛋白溶解酶，对感觉和交感神经纤维发生蛋白溶解作用，可引起神经病理性疼痛。

2 神经生长因子过表达

胰腺受表达降钙素基因相关蛋白(calcitonin gene related protein，CGRP)的感觉神经元支配，该神经元表达的trk A和P75是NGF的受体。NGF是神经营养蛋白，正常情况下，会影响各种周围及中枢神经细胞的生长和存活。当NGF过度表达时，动物对伤害性刺激的阈值降低，出现痛觉过敏或超敏。人类胰腺癌发生时伴随着大量的巨噬细胞浸润，其分布同肿瘤的周围神经浸润和疼痛程度相关。动物实验的免疫组化也发现，在由猿猴空泡病毒40诱导的转基因胰腺癌小鼠癌变的胰腺组织中，CD68阳性巨噬细胞多于野生型小鼠，并且其密度随着疾病进展大量增加。巨噬细胞能够上调神经生长因子mRNA及其蛋白的表达。从而推断巨噬细胞等炎性细胞可通过活化NGF方式激活和敏化传入神经元产生疼痛［2］。

3 神经纤维的新生和破坏

在癌前病变期和癌症的早期，随着肿瘤病程的进展，表达CGRP的支配胰腺的感觉神经纤维和酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)交感神经纤维有明显的芽生现象，导致疼痛的敏化和逐渐加重，这种现象可能是由巨噬细胞通过活化神经生长因子引起的［11-12］；体外实验也表明，胰腺癌组织微环境的改变能导致神经纤维增生［13］。随着疾病进展到晚期阶段，在胰腺的中心部位，原先大量增生的神经纤维逐渐发生毁损，外周神经损伤后会导致损伤部位和背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元产生大量的异位电活动，不断传入兴奋信号刺激脊髓背角，激活背角的神经胶质细胞，造成中枢敏化产生剧烈的神经病理性疼痛［14］。

4 新生血管的大量形成

当肿瘤生长时常伴随着大量的新生毛细血管的形成，这种与感觉神经纤维之间的相互作用可能是促进胰腺癌疼痛发生的原因之一。既往在其他疾病的研究中发现，血管和感觉神经使用相似的信号进行分化、生长和趋化。这些交叉干扰的信号涉及到的分子有NGF，VEGF，ephrin B2，IL-1，prostaglandin等，可以由肿瘤细胞或者肿瘤相关细胞释放，触发和敏化痛觉感受器［15-16］。

在正常的胰腺组织中，初级传入感觉神经纤维、节后神经纤维和血管之间有密切的联系。当胰腺癌进展时，胰腺组织中的微血管密度显著增加，值得注意的是，这些新生血管床的形态杂乱无章。在新生血管床中，伴随着大量的同样形态异常的并且增长速度惊人的感觉和交感神经纤维。大量的新生血管在局部组织产生的张力和缺氧状态也能够刺激新生的神经引起疼痛［17］。

5 离子通道活性改变

根据对河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)敏感性的不同，钠通道分为2类：TTX敏感型(TTX-S)和TTX拮抗型(TTX-R)，表达于小直径DRG神经元上，在神经病理性疼痛和急慢性炎性疼痛发生、发展中起重要作用。神经损伤后，钠通道蛋白数目表达上调，兴奋性升高［18］。TTX-S包括Nav1.1、Nav1.3、Nav1.6和Nav1.7；TTX-R包括Nav1.8和Nav1.9。 用反寡义核苷酸技术抑制Nav1.3和Nav1.8的表达可以抑制神经病理性疼痛，因此推断该通道的上调与神经性疼痛的发生有关［19］。Nav1.9通道激活阈值较低，失活速率较快，部分对TTX敏感，在激活和稳态失活期间产生的TTX-R电流更加持久，在痛觉等伤害感受中起到重要作用。

1997年被Julius等克隆的辣椒素受体(vanilloid receptor subtype 1，VR1)广泛分布于伤害性感受器上(无髓鞘C纤维和一部分Aδ纤维)，属于非选择性阳离子通道。通道开放时，Ca2+等二价阳离子从胞外进入胞内，探测和整合诱发痛觉的化学和热刺激信号［20］。既往认为VR1和炎性疼痛的关系密切，在炎性疼痛-吗啡耐受大鼠背根神经节中，辣椒素受体的表达增加。近年来实验结果显示VR1和神经病理性痛的发生同样密切相关，可能涉及到神经损伤后VR1的表达增加及一些炎症介质(缓激肽、前列腺素E2、细胞外ATP、TNF2α、神经生长因子)通过PKA和PKC等信号传导通路使VR1磷酸化两方面的机制。VR1拮抗剂capsazepine对炎性疼痛具有良好的治疗作用，但对神经病理性疼痛的作用却具有明显的差异性，因此其在发生机制中的作用还有待于进一步确认［21］。

6 结束语

综上所述，胰腺癌神经病理性疼痛的发生涉及多条信号通路，且由于神经性疼痛通常伴有中枢的敏化，这可能是在临床中即使同时使用2种以上镇痛药物或者辅助镇痛药物却无法达到最佳止痛效果的原因。虽然阿片类药物无“天花板”效应，但是随着剂量的递增患者出现难以忍受的不良反应，降低了患者的生存质量，影响了抗肿瘤的疗效。临床上需要新的多靶点止痛药物，还应该重视社会心理治疗。

［1］ Jemal A, Siegel R, Ward E, et al.Cancer statistics, 2009 ［J］.CA Cancer J Clin, 2009, 59(4):225-249.

［2］ Lindsay TH, Jonas BM, Sevcik MA, et al.Pancreatic cancer pain and its correlation with changes in tumor vasculature,macrophage infiltration, neuronal innervation, body weight and disease progression ［J］.Pain, 2005, 119(1-3):233-246.

［3］ van Geenen RC, Keyzer-Dekker CM, van Tienhoven G, et al.Pain management of patients with unresectable peripancreatic carcinoma ［J］.World J Surg, 2002, 26(6):715-720.

［4］ Pour PM, Bell RH, Batra SK.Neural invasion in the staging of pancreatic cancer ［J］.Pancreas, 2003, 26(4):322-325.

［5］ Koide N, Yamada T, Shibata R, et al.Establishment of perineural invasion models and analysis of gene expression revealed an invariant chain (CD74) as a possible molecule involved in perineural invasion in pancreatic cancer ［J］.Clin Cancer Res, 2006, 12(8):2419-2426.

［6］ Zhu Z, Friess H, Dimola FF, et al.Nerve growth factor expression correlates with perineural invasion and pain in human pancreatic cancer ［J］.J Clin Oncol, 1999,17(8):2419-2428.

［7］ Hibi T, Mori T, Fukuma M, et al.Synuclein-gamma is closely involved in perineural invasion and distant metastasis in mouse models and is a novel prognostic factor in pancreatic cancer ［J］.Clin Cancer Res, 2009, 15(8):2864-2871.

［8］ Li Z, Sclabas GM, Peng B, et al.Overexpression of synucleingamma in pancreatic adenocarcinoma ［J］.Cancer, 2004,101(1):58-65.

［9］ Swanson BJ, Mcdermott KM, Singh PK, et al.MUC1 is a counter-receptor for myelin-associated glycoprotein (Siglec-4a) and their interaction contributes to adhesion in pancreatic cancer perineural invasion ［J］.Cancer Res, 2007,67(21):10222-10229.

［10］ Gil Z, Cavel O, Kelly K, et al.Paracrine regulation of pancreatic cancer cell invasion by peripheral nerves ［J］.J Natl Cancer Inst, 2010, 102(2):107-118.

［11］ Grelik C, Bennett GJ, Ribeiro-Da-Silva A.Autonomic fibre sprouting and changes in nociceptive sensory innervation in the rat lower lip skin following chronic constriction injury［J］.Eur J Neurosci, 2005, 21(9):2475-2487.

［12］ Omura T, Omura K, Sano M, et al.Spatiotemporal quantification of recruit and resident macrophages after crush nerve injury utilizing immunohistochemistry ［J］.Brain Res,2005, 1057(1-2):29-36.

［13］ Demir IE, Ceyhan GO, Rauch U, et al.The microenvironment in chronic pancreatitis and pancreatic cancer induces neuronal plasticity ［J］.Neurogastroenterol Motil, 2010, 22(4):480-490, e112-e113.

［14］ Gu X, Zhang J, Ma Z, et al.The role of N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2B in spinal cord in cancer pain ［J］.Eur J Pain, 2010, 14(5):496-502.

［15］ Hoang S, Liauw J, Choi M, et al.Netrin-4 enhances angiogenesis and neurologic outcome after cerebral ischemia［J］.J Cereb Blood Flow Metab, 2009, 29(2):385-397.

［16］ Uchida H, Matsumoto M, Ueda H.Profiling of BoNT/C3-reversible gene expression induced by lysophosphatidic acid: ephrinB1 gene up-regulation underlying neuropathic hyperalgesia and allodynia ［J］.Neurochem Int, 2009,54(3-4):215-221.

［17］ Bonnet CS, Walsh DA.Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation ［J］.Rheumatology (Oxford), 2005, 44(1):7-16.

［18］ Cavenagh J, Good P, Ravenscroft P.Neuropathic pain: are we out of the woods yet?［J］.Intern Med J, 2006, 36(4):251-255.

［19］ Hains BC, Klein JP, Saab CY, et al.Upregulation of sodium channel Nav1.3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neuropathic pain after spinal cord injury ［J］.J Neurosci, 2003, 23(26):8881-8892.

［20］ Ang SF, Moochhala SM, Bhatia M.Hydrogen sulfide promotes transient receptor potential vanilloid 1-mediated neurogenic inflammation in polymicrobial sepsis ［J］.Crit Care Med,2010, 38(2):619-628.

［21］ White JP, Cibelli M, Rei FA, et al.Role of transient receptor potential and acid-sensing ion channels in peripheral inflammatory pain ［J］.Anesthesiology, 2010, 112(3):729-741.