硼替佐米联合地塞米松治疗华氏巨球蛋白血症的疗效观察

肖毅 张义成 张东华 孙汉英 刘文励 周剑峰

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，湖北 武汉 430030

华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia，WM)是一种原因未明的B淋巴细胞起源的恶性增殖性疾病，以具有合成和分泌免疫球蛋白M(IgM)能力的浆细胞样淋巴细胞骨髓浸润为特征，是一种难以治愈的疾病。目前的一线治疗包括烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗为基础的治疗，但仍有原发和继发耐药的发生，迫切需要找到新的治疗靶点来改善本病的疗效。蛋白酶体抑制剂——硼替佐米是一种新型的靶向治疗药物，近年来多项研究发现其能有效治疗多发性骨髓瘤［1-2］，而我院近期采用硼替佐米联合地塞米松成功治疗2例 WM的患者，现结合相关文献报道如下。

1 资料和方法

1.1 患者资料

例1，55岁男性，因“间断鼻衄3个月余”入院，入院后检查发现鼻中隔偏曲，拟行手术治疗。但术前发现PT 30.6 s，凝血酶原活动度25.9%，国际标准化比值2.93，纤维蛋白原1.89 g/L，APTT 68.1 s，TT 15.0 s，多次输注新鲜冰冻血浆无法纠正凝血异常。肝肾功能正常，总蛋白114.7 g/L，白蛋白26.2 g/L，尿酸531 μmol/L。血压24.206/13.566 kPa。伴有视物模糊，眼底检查见双眼高血压性视网膜病变Ⅱ～Ⅲ级，左眼视网膜中央静脉不完全阻塞。骨骼检查均正常。骨髓细胞学检查示：骨髓增生明显活跃，粒∶红＝1.5∶1，浆细胞样淋巴细胞比例增高占，7.5%，成熟红细胞呈缗线状排列。免疫球蛋白定量示IgM 100.00 g/L(0.40～3.45 g/L)，λ轻链53.1 g/L(2.8～6.65 g/L)，免疫固定电泳示血清中出现λ型IgM单克隆条带，尿中有游离λ型蛋白。WBC 2.86×109/L，Hb 59.1 g/L，PLT 198×109/L，血沉105 mm/h，β2-MG 3.61 mg/L。肿瘤全套正常。风湿全套正常。血浆黏度2.86(1.25～1.50)。确诊为WM。

例2，72岁男性，因“四肢麻木1个月余”入院，入院后查总蛋白明显增高，骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，浆细胞样淋巴细胞占12.8%，成熟红细胞呈缗线状排列。免疫球蛋白定量示IgM 52.3 g/L，骨骼检查均正常，凝血功能正常，确诊为WM，给予MP方案化疗1个疗程，效果不佳。遂考虑行自体外周血干细胞移植，干细胞动员方案为环磷酰胺4 g/m2联合粒细胞集落刺激因子每天5 μg/kg，预处理采用环磷酰胺3.6 g/d连用2 d，表柔比星75 mg/d，1d，甲泼尼龙4 g/m2，1d的方案。移植后造血恢复顺利，给予α-干扰素3×106U，隔日1次皮下注射维持治疗，移植后3个月复查IgM下降至0.50 g/L，期间间断使用沙利度胺维持治疗2年，但因无法耐受严重便秘而停用。α-干扰素持续使用7年后停用，期间监测IgM波动在0.30～0.50 g/L，停用α-干扰素2年后复查IgM升至4.30 g/L，未给予特殊治疗，继续动态观察4个月后IgM升至9.13 g/L，并伴有胸闷、心慌症状，遂再次入院治疗。

1.2 治疗方案

2例患者均采用硼替佐米联合地塞米松治疗方案。硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，快速静脉注射；地塞米松20～40 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天，静脉滴注或口服，21 d为1个疗程，2例患者均接受2个疗程治疗。其中例1患者联合血浆置换的疗法，第1个疗程中共置换血浆14 300 mL，第2个疗程中共置换血浆12 000 mL。

1.3 支持治疗及并发症的预防

治疗期间2例患者均常规给予叶酸、维生素B1、维生素B12预防外周神经炎；予阿昔洛韦预防带状疱疹病毒感染；若PLT<20×109/L，则给予单采血小板悬液输注预防出血并皮下注射白介素-11促进血小板恢复至正常；若患者在治疗期间出现发热，则在留取病原学标本后，立即给予经验性抗感染治疗，同时行胸部CT检查，根据病原学和影像学检查结果调整治疗；若患者治疗后出现外周神经炎症状，除继续营养神经和功能锻炼外，使用加巴喷丁以改善症状。

1.4 疗效观察及随访

疗效判定主要采用WM国际工作组的疗效标准［3］，分为完全缓解(CR)、很好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、轻微反应(MR)、稳定(SD)和病情进展(PD)。每月定期随访1次。

2 结 果

2.1 临床症状改善情况

例1患者治疗后未再出现鼻衄，视物模糊明显好转，复查眼底仅见视盘颞下方少许暗红色陈旧性出血灶，其余病灶明显吸收好转。血压在未服用降压药物的情况下自行降至14.63/9.31 kPa。例2患者治疗后胸闷、心慌症状明显改善。

2.2 客观指标的变化

例1患者治疗后凝血常规恢复正常，IgM在第1个疗程后下降至36.40 g/L，在第2个疗程后下降至9.23 g/L，按疗效标准为VGPR。例2患者在2个疗程治疗后IgM降至3.24 g/L，按疗效标准为PR。

2.3 不良反应

2例患者在第1个疗程结束后均未出现血小板下降及外周神经炎等并发症。例1患者第2个疗程后复查PLT 71×109/L，出现轻度的血小板下降，并伴腹胀、Ⅱ级外周神经炎及肠道感染，经抗感染营养神经和对症治疗后逐渐好转。例2患者第2个疗程后PLT最低时仅20×109/L，未输注血小板，后血小板逐渐恢复正常，并出现肺部感染、腹胀、便秘后腹泻及Ⅱ级外周神经炎的症状，经抗感染、营养神经和对症治疗后逐渐好转。

2.4 随访

2例患者因不能耐受外周神经炎暂时中断硼替佐米治疗，继续营养神经及功能锻炼治疗，未出现既往的临床症状。2例患者均已随访至硼替佐米治疗后4个月余，复查例1患者的IgM为5.23 g/L，例2患者的IgM为3.01 g/L，病情均处于稳定状态。目前仍在继续随访中。

3 讨 论

WM在发病早期，无临床症状时可不予治疗，若出现贫血、出血、体重减轻、发热和盗汗、高黏滞综合征、显著的肝、脾和淋巴结肿大及任何似单克隆 IgM增高的症状时均应及时治疗。由于血浆置换可迅速改善高黏滞血症的症状［4］，有利于下一步治疗的进行，所以例1患者联合使用了血浆置换迅速改善了相关症状。在一些临床研究中，联合用药的总反应率可达80%～90%，但CR率非常低，一般为10%～20%，有症状患者的中位生存期为6年左右。需要进一步研究WM的生物学特性，从而找到更好的靶向治疗方法。几项临床前研究结果显示，核因子-kappa B (NF-κB)通路是WM潜在的治疗靶点，蛋白酶体抑制剂部分通过下调NF-κB或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用［5］。硼替佐米是第一个批准上市治疗难治、复发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，其最重要的机制就是通过NF-κB起作用，这也是本研究用硼替佐米进行治疗WM的理论基础。

单用硼替佐米或联用地塞米松治疗WM均可取得理想疗效，本研究与其他临床研究的结果一致。Chen等［6］报道了3个单用硼替佐米治疗WM的临床试验结果，共包括64例患者(其中大多数为难治、复发病例)，其中78%～85%的患者IgM的水平下降了至少25%，且疗效迅速。一项来自加拿大的单用硼替佐米治疗初发和复发WM的研究显示［7］，27例患者接受了硼替佐米1.3 mg/m2，21d方案，中位使用6(2～39)个疗程，21例患者IgM至少下降了25%，12例(44%)下降了50%。7例 PR(26%)，19例SD(70%)，1例PD(4%)，IgM的下降非常迅速，其中18例(66%)血红蛋白水平至少上升10 g/L，但20例(74%)发生新的外周神经类或原有外周神经炎恶化，这是引起硼替佐米减量的主要原因，12例因药物不良反应而中断治疗(44%)，绝大部分是因外周神经炎。

硼替佐米不仅对初发W M有效，对难治、复发的WM亦有良好疗效。Dimopoulos等［8］报道10例难治、复发的WM患者接受了单用硼替佐米治疗，剂量为1.3 mg/m2，21 d方案，共用4个疗程。6例患者在中位治疗后1个月获得PR，对于有反应的患者中位无进展时间为11个月，最常见的不良反应为血小板减少、发热、疲劳，3例患者发生外周神经炎，1例患者发生麻痹性肠梗阻，显示硼替佐米对难治、复发的WM是非常有治疗前景的，4个疗程的策略适于评估患者是否对该治疗敏感。关于WM的03-248的临床试验［9］结果显示，27例患者接受了8个疗程的硼替佐米，剂量为1.3 mg/m2，21d方案，除1例初发患者外，其余均为难治、复发患者，治疗后IgM水平从46.60 g/L下降至20.92 g/L(P<0.01)，总反应率为85%，中位反应时间为1.4个月，对有治疗反应的患者其维持疗效至疾病进展中位时间为7.9个月。约5%的患者发生最常见的不良反应，其中包括外周神经炎(22.2%)，白细胞减少(18.5%)，中性粒细胞减少(14.8%)，头晕(11.1%)和血小板减少(7.4%)，所有发生外周神经炎的患者在终止治疗后病情都好转和改善。

关于WM的05-180的临床试验［10］结果显示，联合使用硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗(BDR方案)治疗有症状的初发WM的效果，治疗后中位骨髓浆细胞样淋巴细胞从55%下降至10%(P=0.000 4)，IgM水平从48.30 g/L下降至11.15 g/L(P<0.01)，红细胞压积从29.8%上升至38.2%(P=0.000 2)，总反应率及主要反应率分别为96%和83%，中位反应时间为1.4个月。中位随访22.8个月，18例患者仍保持疾病无进展，外周神经炎是最常见的不良反应，BDR方案治疗WM疗效迅速而持久，可逆的外周神经毒性是导致提前中止治疗的原因(61%)，以上研究显示联合用药并没有显著减少外周神经炎，所以每周1次硼替佐米的方案值得探讨。Ghobrial等［11］报道37例难治、复发的WM患者接受每周1次的硼替佐米(1.6 mg/m2，第1、8、15天)联合利妥昔单抗(375 mg/m2，每周1次)方案，每28天为1个疗程，硼替佐米共用6个疗程，而利妥昔单抗仅在第1和第4个疗程时使用，78%的患者完成了治疗，2例(75%)CR，17例(46%)PR，11例(30%)MR，1例患者因病毒性肺炎死亡。最常见的与治疗相关的Ⅲ～Ⅳ级不良反应包括可逆性神经毒性(16%)、贫血(11%)、血小板减少(14%)，Ⅲ级外周神经炎仅2例(5%)。中位无进展生存时间为15.6个月，预计12个月和18个月的无进展生存率为57%和45%。该研究显示，每周1次的硼替佐米联合西妥昔单抗治疗复发的WM疗效显著，且减少了神经毒性，并对干细胞的采集和植入没有影响，可作为WM患者接受自体干细胞移植前的治疗选择。

本研究及相关文献提示，无论是初治和难治、复发的WM，单用硼替佐米或联合其他药物均可获得非常好的疗效，但其远期效果及不良反应需进一步观察，尤其是外周神经炎和感染。第四届国际WM工作组在关于治疗的更新中已推荐硼替佐米作为WM挽救性一线治疗方案［12］，但更合适的剂量和疗程值得进一步研究，以获取最大疗效，减轻其不良反应。

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