药物新剂型新技术研究进展与临床应用概况

2010-02-11杨汝铁

中国医药指南 2010年25期

杨汝铁

第二五五医院药剂科（063000）

药学主要分药理学和药剂学。药剂学是研究高质量药物剂型的制备和生产，以满足不断发展的医疗和预防需求的综合应用学科。我国从20世纪60年代开始重视新剂型的研究，纸型避孕片是我国首创、最早期的一种膜剂剂型，80年代后才有了长足发展，今天新辅料、新材料和新技术等的应用，使药物剂型在给药途径、定时、定位等方面发展迅速，取得了很大成绩。下面简要介绍给药系统的新剂型、新技术的研究进展与临床应用。

1 缓释、控释给药系统

缓释、控释系统始于20世纪60年代，80年代后研发的品种逐年增多，是发展最快的新型给药系统，一般采用片剂、胶囊剂和混悬剂，释药模式和控释机制有膜控释型、骨架型、水凝胶型、胃内滞留型、渗透泵片等，如硝苯地平（速释控制和缓释片）、布洛芬、新康泰克等都属此类。控释药使释药速度可控，减少或避免了血药浓度的“峰谷”现象，增加了血药浓度的稳定性，增强疗效，减少毒副作用，减少用药次数，提高依从性，由于此系统口服品种多，服用方便，深受医患双方的亲睐，应用也最为广泛。

2 靶向给药系统

主要应用脂质体、微球、微乳、脂肪乳等为载体，以单克隆抗体为向导，实现靶向的目的。

我国脂质体的研究始于20世纪70年代末，顾学裘教授首次在世界上提出了多相脂质体的概念，并用以作为一些抗癌药物的载体，如复方氟尿嘧啶多项脂质体，是以脂质体为主体，兼有乳化剂、微粒和胶团的复合分散体系。目前我国已有两性霉素B、多柔比星、紫杉醇等药物脂质体获准进入临床研究。脂质体载药量大（丹曲林普通注射液体积约600mL，脂质体技术制备的丹曲林微粒剂仅10mL左右）；制剂稳定性好；可制成速释和缓释制剂，血药浓度稳定；易于工业化生产；输注液体量少，省时方便[1]。

微球是由聚乳酸（P L A）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚氰基丙烯酸烷酯（PACA）、聚酯（PE）、明胶等高分子聚合物制成的含药微粒。20世纪80年代我国研究开发了甲氨蝶呤明胶栓塞微球、羟基壳聚糖栓塞微球、米托蒽醌羧甲基淀粉及乙基纤维素栓塞微球，从基础到临床的研究水平已跨入世界先进行列。目前，肝肿瘤介入治疗的药物微球主要有氟尿嘧啶白芨微球或明胶微球，阿霉素明胶微球或乙基纤维素微球，顺铂明胶微球和丝裂霉素明胶微球等。使静脉给药系统在延长生物半衰期方面取得了显著效果[2]。

近年来，载药磁性微球在外加磁场作用下，具有局部定位能力；单克隆抗体与载药微球偶联，利用其与体内肿瘤表面抗原特异性结合的性质，提高局部药物浓度和疗效，降低毒副作用[3]。

除注射剂外，口服剂也通过各种不同的包衣实现了靶向定位，如胃内滞留给药，有漂浮片、黏附片、膨胀片。结肠定位给药，它是在丸芯上包裹药物层、膨胀层、乙基纤维素层和保护层，根据结肠部位pH较高的特性，选择pH敏感的高分子材料，如丙烯酸树脂类，在到达设定的pH值时开始溶解，黏附片和膨胀片通过包衣膜的膨胀黏附达到靶向定位的目的[4]。

靶向给药是在控释的基础上发展起来的，它的最大特点就是药物直接作用在需要治疗的局部，疗效好，毒副作用小，安全性高。

3 脉冲自动调控式给药系统

脉冲自动调控式给药系统能满足时辰治疗学要求，提高疗效和耐受性，获得最佳疗效。它是根据定时控制崩解机制设计的。片芯由药物和高效崩解剂组成，外层再包上不同的衣层，可有渗透型、溶蚀型和膨胀型衣层。材料多为蜡质加聚乙二醇（PEG）作致孔剂。此系统的目的不是维持稳定的血药浓度，而是在预定的时间单次或多次释放药物，可用来治疗某些有节律性发病的疾病。如应用硫酸沙丁胺醇脉冲片治疗哮喘，体外释药效果表明，主药在200min时脉冲释药，4～5h达有效治疗浓度。目前研制的茶碱2次脉冲释药微丸，第一次脉冲释药在45min内达到理想溶出度，体内滞留3.5h开始第二次脉冲释药，之后3h释药达到80%。患者晚10点服药，可有效预防哮喘的晚间发作，减少患者痛苦[5,6]。

4 经皮给药的药物传输系统

经皮给药系统是通过皮肤敷贴给药达到体内长时间稳定有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释系统。我国20世纪80年代初开始研究和开发此类制剂。经皮给药的特点是无首过效应，血药浓度和药理效应恒定，延长作用时间，减少给药次数，应用方便，提高顺应性。目前，我国的TTS研究主要集中在脂质体、离子导入、透皮促进剂筛选及透皮机制研究。如含东莨菪碱的贴膏，贴一次可在3d之内有效防止晕动病，改变了过去由于东莨菪碱口服吸收快，易引起不良反应，不便用于防治晕动病的状况。新技术的应用使往日膏药的质量大大提高，经皮给药系统还有电致孔导入、超声波导入、激光导入的技术等。