吉西他滨联合卡培他滨治疗耐药转移性乳腺癌的临床观察

裘光贤 周兆春 王婕

上海市黄浦区中心医院肿瘤科，上海 200002

近年来，我国的乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，已经成为肿瘤导致妇女死亡的最主要原因。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月，药物治疗是晚期乳腺癌治疗的主要手段。含蒽环类的联合化疗方案已广泛用于乳腺癌的一线治疗。此外，抗癌活性较高的紫杉类药物，近年也逐渐用于早期的辅助治疗。但临床上仍有20%～30%的乳腺癌患者对其发生耐药，对于这类患者目前尚无公认的标准替代方案。近年来，大量研究报道了吉西他滨（gemcitabine，GEM）单药或联合用药对乳腺癌均有较高疗效［1］。本院应用GEM联合卡培他滨（capecitabine，CAP）治疗蒽环类及紫杉类方案失败的晚期乳腺癌患者共35例，总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2007年1月—2010年1月间本院肿瘤科收治的35例女性乳腺癌患者入组本研究，年龄32～70岁，中位年龄48岁，KPS评分≥70，距末次化疗超过1个月，预计生存期>3个月，无绝对化疗禁忌证。35例患者均接受过乳腺癌改良根治术或根治术，原发肿瘤均经病理确诊为乳腺癌。转移灶经X线、B超、CT、MRI或ECT等证实，均有可测量病灶。血常规、肝肾功能和心电图检查均正常。复发转移部位：区域淋巴结转移15例，胸壁转移12例，对侧乳腺转移2例，肺转移14例，肝转移8例，骨转移10例，其中15例有1个以上转移部位。既往治疗情况：35例患者均接受过术后辅助化疗，其中29例辅助化疗方案含蒽环类药物，15例含紫杉醇或多西他赛，10例蒽环类和紫杉类序贯用药。辅助治疗结束后出现复发、转移已完成2次治疗者22例，2次治疗方案均为含蒽环类和（或）紫杉类。35例患者均为二线治疗。

1.2 治疗方法 吉西他滨（商品名：泽菲，江苏豪森药业股份有限公司）1 000 mg/m2，溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注30 min，第1、8天；卡培他滨（商品名：希罗达，上海罗氏制药有限公司）2 000 mg/（m2·d），第1～14天，分早晚2次餐后30 min口服，3周为1个周期。年龄超过60岁的老年人根据一般情况，化疗药物剂量减少10%～20%。每例患者至少进行2个周期化疗，化疗中每个周期复查血常规、肝肾功能和心电图，随时记录不良反应。1个周期后肿瘤明显进展的换其他化疗方案治疗；肿瘤缩小、稳定或症状缓解者继续接受该方案治疗，2个周期后评价疗效。

1.3 疗效及不良反应评价 疗效按世界卫生组织（WHO）（1981）实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR+PR为总有效率，CR+PR+SD为临床获益率。不良反应按WHO急性及亚急性毒性标准，分为0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）和Ⅳ（威胁患者生命）5级。

2 结 果

2.1 疗效 全组共化疗159个周期，中位周期数为4个（2～6个）。化疗结束后CT、B超和ECT等复查评价疗效，随时记录不良反应，因不良反应中段治疗的3例（8.5%），无治疗相关性死亡。本组35例患者，CR 4例（11.4%），PR 13例（37.1%），SD 11例（31.4%），PD 7例（20%），有效率（CR+PR）为48.5%（17/35），临床获益率（CR+PR+SD）为80%（28/35）。35例患者中位生存期15个月，1年生存率为60%（21/35），2年生存率为31.4%（11/35）。

2.2 不良反应 不良反应均为可逆性，对症治疗或停药后可恢复，其中以骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征最为常见。骨髓抑制主要表现为白细胞减少，其中Ⅰ和Ⅱ度占85.7%（30/35），Ⅲ～Ⅳ度占14.3%（5/35），2例出现中性粒细胞减少性发热。消化道反应较轻，Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐仅占5.7%（2/35），Ⅲ～Ⅳ度腹泻占8.5%（3/35），未见明显的肝肾损伤。手足综合征是使用CAP较常见的不良反应，发生率为25.7%（9/35），多为轻度，发生于用药3～4个周期后，且停药后均有不同程度的恢复。

3 讨 论

乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤，其5年生存率为50%～60%，近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，目前有很多细胞毒药物、内分泌治疗药物及靶向治疗药物对晚期乳腺癌治疗有较好的疗效，但能够完全缓解的患者却很少，即使化疗后达到完全缓解的患者，5年生存率也不足20%。以蒽环类为基础的联合化疗方案是首选方案。2004年ASCO会议报道应用含紫杉醇新方案对治疗蒽环类耐药的乳腺癌患者有较好的抗癌活性，紫杉类成为治疗晚期乳腺癌的一线方案之一在临床上得到广泛应用，对于具有多种预后不良因素的乳腺癌患者，明显延长了其生存期。然而经过治疗后，不少患者仍然会复发和转移，对蒽环类或紫杉类联合化疗方案治疗无效或复发的晚期乳腺癌患者，目前尚无有效的解救化疗方案［2］。

GEM为阿糖胞苷类似物，属细胞周期特异性抗肿瘤药，主要杀伤处于S期（DNA合成期）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡。而且GEM除参入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少；且能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效作用［3］。由于其独特的作用机制，与蒽环类和紫杉类无交叉耐药，且该药具有毒性低、与其他化疗药物无叠加毒性等特点，文献报道，GEM单药一线治疗晚期乳腺癌总缓解率达37%［4］，单用GEM治疗蒽环和紫杉类耐药的晚期乳腺癌其总有效率达20%～30%，中位缓解期7个月［5］。

CAP是新一代口服氟尿嘧啶类药物，能模拟氟尿嘧啶（5-FU）的持续静脉滴注效应，并在肿瘤内选择性激活，其在体内通过三重酶的生物活化作用，在肿瘤组织中转化成5-FU发挥抗肿瘤作用。由于肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的浓度较其他组织为高，因而CAP具有靶向性杀伤肿瘤细胞的作用。持续口服可达到类似持续滴注5-FU的效果，而且最大限度降低了5-FU对正常组织的损伤。临床证实，CAP对乳腺癌单药有效率达30%～40%，治疗蒽环类和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌，疗效亦达到20%～26%［6-7］。而且卡培他滨联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌有效率可达40%左右［8］。另外CAP在延长患者生存期方面较现在常用药物有明显优势。所以CAP是一种高效而低毒的新型化疗药物，被NCCN推荐为晚期乳腺癌的首选化疗药物之一。

GEM和CAP分别有不同于蒽环类或紫杉类药物独特的作用机制，两药联合不仅具有协同作用，而且两者不良反应轻微，合并应用也很少发生严重的不良反应。

本组共治疗晚期乳腺癌患者35例，总有效率为48.5%，临床获益率为80%，中位生存期15个月，1年生存率为60%。该治疗效果优于GEM或CAP单药治疗晚期乳腺癌的效果。国外有统计显示，GEM联合CAP治疗晚期乳腺癌有效率为36%～45.5%［9］，这可能和病例的选择及既往的治疗有关。

CAP主要不良反应是胃肠道反应、手足综合征和骨髓抑制，但其骨髓抑制较轻，而GEM主要毒性为骨髓抑制，故两者无叠加骨髓毒性。本研究发现，虽然中性粒细胞减少在本组患者中较常发生，但相对而言其发生率一般较低，对症治疗可恢复。手足综合征发生率较文献报道低，主要表现为指（趾）末端疼痛感、肿胀、感觉迟钝和麻木等。Ⅲ～Ⅳ度消化道反应发生率也较低，本组患者未出现明显肝肾功能损害。

综上所述，GEM联合CAP方案治疗蒽环类药物和（或）紫杉类耐药的晚期乳腺癌有很好的疗效，且不良反应较轻，可以耐受，作为难治性乳腺癌的有效解救方案，值得进一步研究和推广。

［1］ 张志强, 江泽飞, 宋三泰. 吉西他滨在乳腺癌化疗中的临床应用［J］. 国外医学·肿瘤学分册, 2003, 30(2): 132-135.

［2］ Heinemann V. Gemcitabine plus cisptein for the treatment of metastatic breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2002,3(Suppl 1): 24-29.

［3］ 孙燕, 周际昌. 吉西他滨［M］//. 孙燕. 临床肿瘤内科手册. 4版. 北京: 人民卫生出版社, 2003: 586-591.

［4］ Blackstein M, Vogel CL, Ambinder R, et al. Gemcitabine as first line therapy in patient with metastatic breast cancer: a phase Ⅱ trial［J］. Oncology, 2002, 62(1): 2-8.

［5］ Rha SY, Moon YH, Jeung HC, et al. Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer［J］. Breast Cancer Res Treat, 2005, 90(3):215-221.

［6］ Brodowicz T, Kosetler WJ. Monotherapy with docetaxel in second or thild-line treatment of anthracycline-risistant metastatic breast cancer［J］. Anticancer Drugs, 2000, 11(3):149.

［7］ 孙燕, 赵平. 临床肿瘤学进展［M］. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2005: 602-611.

［8］ 刘健, 陈新华, 洪熠, 等. 卡培他滨联合多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌的临床观察［J］. 中华肿瘤防治杂志, 2006,13(16): 1255-1256.

［9］ Benekli M, Yildiz R, Uner A, et al. Gemcitabine plus capecitabine combination in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclines and taxanes［J］.Oncology, 2007, 72(5-6): 308-313.