老年退行性心脏瓣膜病发病机制的研究概述

朱玉文

老年退行性心脏瓣膜病即老年退行性钙化性心脏瓣膜病，简称老年退行性心脏病。主要表现为心脏瓣膜纤维化及钙盐沉着，导致瓣膜增厚、变形及僵硬度增加，引起瓣膜狭窄或关闭不全。瓣膜受累以主动脉瓣为主，其次为二尖瓣，单纯三尖瓣及肺动脉瓣受累较少。老年退行性心脏瓣膜病的病因尚未完全阐明，本文重点就其发病机制新进展进行概述。

1 临床类型及特点

1.1 老年退行性主动脉瓣钙化性心脏病

常见有顽固的心功能不全、严重的心律失常、反复的晕厥，乃至猝死；听诊主动脉瓣区有响亮的收缩期杂音和舒张期杂音；心脏彩超对该病的诊断有重要价值。

1.2 老年二尖瓣退行性心脏病

1.2.1 轻度病变

仅在二尖瓣后叶下出现斑点状或小结节状钙化，一般不引起血流动力学改变或引起症状。

1.2.2 中重度病变

钙化小结组织相互融合使二尖瓣固定，并与相连的腱索牵拉受累，可造成二尖瓣口关闭不全或狭窄。在心尖部听诊可闻及收缩期杂音或（和）舒张期杂音。中重度患者常有心律失常发生，尤其是希氏束和（或）其分支的阻滞，是老年人发生严重房室传导阻滞最常见的原因，房性早搏、房扑、房颤发生率也较高。心脏彩超对该病的诊断及其程度的区分有特异性诊断价值。

1.3 老年二尖瓣脱垂性心脏病

左室乳头肌也是钙化好发部位，由于乳头肌是动脉供血终末部位，故最易缺血，引起腱索断裂，若同时存在二尖瓣区域的退行性变，则容易造成二尖瓣脱垂，严重者可发生心内膜炎。该型患者在心尖部可听到典型的喀喇音。心脏彩超同样是特异性的诊断手段。

2 病 因

年龄是瓣膜钙化最主要的独立危险因素，其发病率随增龄而增高，65岁人群瓣膜钙化或硬化为20%～30%，而85岁以上者占48%；高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、男性等动脉粥样硬化的易患因素也是瓣膜钙化的易患因素。此外，老年人容易患骨质疏松症，无机盐可沉积在心脏瓣膜上，所以老年人瓣膜钙化性心脏病的发病率较高，其他影响钙离子代谢的疾病如慢性肾功能不全导致的继发性甲状旁腺功能亢进，造成或加速骨盐向软组织迁徙沉积于瓣膜引起钙化，这种钙化也广泛分布于心肌层及心脏传导系统等部位，使心脏其他部位受累。

3 发病机制

3.1 钙磷代谢紊乱学说

心脏瓣膜钙化多见于60岁以上的人群，结合瓣膜退行性变的特点，老年人钙化瓣膜病的病因可能和老年人全身代谢紊乱，特别是钙、磷代谢紊乱有关。有研究结果显示，衰老的过程常伴有细胞内钙含量的增加，钙跨膜分布梯度降低，钙从骨骼向软组织转移，因而骨骼与血钙梯度、细胞外钙与细胞内钙梯度均降低，最终导致细胞内钙含量增加而产生功能障碍，这种钙转移可能与老年人维生素D缺乏有关。然而这种机制不足以解释瓣膜钙化的发生、发展。瓣膜钙化的组织学特征与动脉粥样硬化具有相似之处，这些特征包括瓣膜炎性细胞浸润、瓣膜内脂质蛋白和钙盐沉积、骨母细胞形成及新生毛细血管增生等。

3.2 慢性炎症学说

主动脉瓣轻度增厚的早期病变组织学研究中，可见内皮下组织增厚，瓣膜内的中性细胞、微量矿物质以及基膜破坏。免疫组织化学染色表明，这些早期病理改变包括由巨噬细胞（泡沫及非泡沫细胞）、散在T淋巴细胞以及少量的平滑肌细胞组成的炎性浸润。在外科切除的有淋巴细胞浸润的狭窄瓣叶中，辅助性T淋巴细胞最常见于钙化沉积附近。Helske等还观察到，大量激活的肥大细胞聚集于狭窄的主动脉瓣，通过释放炎性介质、细胞趋化因子、生长因子和水解酶等发挥活性作用。已证实，肥大细胞来源的多种介质如肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、血管内皮生长因子、白细胞介素1β及基质金属蛋白酶参与瓣膜钙化与狭窄的发生过程。在Framingham心脏子代研究的第7周期检查中也显示瓣膜钙化患者的炎性标志物水平升高[1]。有研究结果表明，炎症在瓣膜钙化机制中起着重要的作用，但炎性标志物如血浆C反应蛋白与瓣膜狭窄的关系还存在争议[2,3]。正常与狭窄的主动脉瓣均可发现肺炎衣原体，然而其与该病变的联系尚不清楚。

启动炎症过程的因素还不明确，多数学者认为心脏瓣膜及其支架长期经受血液不断冲击，摩擦力及机械应力作用导致内皮损伤可能是触发炎症的机制。炎性细胞在黏附分子1、血管细胞黏附分子1及E选择素的辅助下聚集在瓣膜。临床研究结果表明，主动脉瓣狭窄的患者血清可溶性E选择素升高，瓣膜置换术后则明显降低。

3.3 脂质聚集学说

病变早期及持续进展中，来源于血浆脂质在瓣膜钙化处持续聚集。这种脂质进入瓣膜间质被氧化，具有高度的细胞毒性，作用于内皮细胞及瓣膜成纤维细胞，同时激活炎性细胞并启动钙化过程。应用高胆固醇饮食喂养Watanabe鼠或兔，均可出现主动脉瓣钙化[4]。Weiss等[5]证实，低密度脂蛋白受体基因敲除的老龄鼠在表达载脂蛋白B100后发生严重的瓣膜钙化。临床研究结果显示，主动瓣膜钙化并狭窄的患者体内胆固醇浓度明显高于心脏瓣膜无钙化患者。

Wnt/低密度脂蛋白受体相关蛋白5（低密度脂蛋白受体家族相关受体）信号途径通过调节成骨细胞的增殖分化等功能来影响人体骨量的积累，近来有研究结果显示该途径也存在于瓣膜及瓣膜间质细胞，它的激活可使主动脉瓣钙化不断进展。Rajamannan[6]的研究结果证实，人类主动脉瓣狭窄时低密度脂蛋白受体相关蛋白5受体上调，低密度脂蛋白受体相关蛋白5可作为Wnt蛋白的跨膜受体激活Wnt/低密度脂蛋白受体相关蛋白5途径，引起胆固醇水平增加，诱发瓣膜间质细胞向骨形成细胞转化。

3.4 钙化及骨化学说

钙化致主动脉瓣膜狭窄的主要特征是直接导致瓣膜硬化及狭窄。瓣膜钙化的程度与主动脉瓣狭窄的发展及预后显著相关。一般认为钙化发生在细胞凋亡或脂质氧化聚集的基础上。主动脉瓣膜钙化是一个与骨形成相似的主动过程，调节骨化的蛋白如骨桥蛋白、骨形态发生蛋白等均参与钙化过程。瓣膜中骨保护素及其配体（受体激活核因子κB配体，RANKL）失衡可能促进瓣膜钙化发展。应用RANKL刺激培养的主动脉瓣肌纤维母细胞可导致成骨细胞相关基因表达增加、钙化小节形成及基质钙化。

3.5 钙膜细胞外基质重塑学说

细胞外基质重塑导致瓣膜纤维层增厚，瓣膜失去弹性。在狭窄的主动脉瓣，瓣膜成纤维细胞分化为肌成纤维细胞并长期处于激活状态，分泌胶原增加，使细胞外基质聚集导致瓣膜增厚硬化；此外弹力蛋白降解增加，胶原和弹力蛋白比值进一步增加，加重瓣膜硬化。

吸烟作为独立危险因素能预测该疾病的进展，已证实吸烟与胶原和弹力蛋白比值密切相关。尼古丁通过刺激肥大细胞来源的促炎性因子及促纤维化介质释放，并通过增加成纤维细胞表达转化生长因子β1，作用于瓣膜局部，加速瓣膜狭窄的进展[7]。

几项研究结果均表明了基质金属蛋白酶在瓣膜细胞外基质重塑中的作用。主动脉瓣膜发生狭窄时，基质金属蛋白酶1、2、3表达明显增加，并出现基质金属蛋白酶9表达。

3.6 新生血管生成学说

正常瓣膜无血管，不同程度病变瓣膜中可见新生毛细血管。局部血管生长因子与血管生长抑制因子不平衡导致瓣膜新生血管形成。瓣膜病变时，血管内皮生长因子以及新近发现的血管生长因子-富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白与骨连接蛋白（SPARC）增加，而血管生长抑制因子软骨调节素1（chondromodulin-1 ）表达减少。新生血管为炎性细胞和血浆脂质进入瓣膜提供条件，还可以促进瓣膜软骨化引起瓣膜异位钙化。

3.7 肾素-血管紧张素系统活化学说

最近证实狭窄主动脉瓣膜中血管紧张素转化酶表达和活性增加。瓣膜血管紧张素转化酶主要存在巨噬细胞内及钙化处。在钙化处血管紧张素转化酶与载脂蛋白B共表达，因此O' Brien等认为循环中低密度脂蛋白进入瓣膜同时也携带血管紧张素转化酶进入瓣膜病损处。病变瓣膜钙化处还表达血管紧张素Ⅱ（AngⅡ ）及AngⅡⅠ型受体（AT-Rs）。瓣膜狭窄过程中激活靡蛋白酶及组织蛋白酶G，随后AngⅡ形成增加[8]。因AngⅡ可能具有促炎及促纤维化特征，推测AngⅡ可能在主动脉瓣膜狭窄中扮演重要角色。目前已有多项大型临床试验研究对应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂能否延缓或阻断主动脉瓣狭窄的发生、发展。

3.8 中性内肽酶激活学说

瓣膜狭窄发展过程中，促纤维化系统（血管紧张素转化酶、糜蛋白酶和组织蛋白酶G）激活同时也伴有抗纤维化效应分子（如缓激肽）失活。Helske等[9]研究发现狭窄瓣膜中降解缓激肽的中性内肽酶的激活。

3.9 维生素D受体基因型多态性学说

主动脉瓣膜退行性变与动脉粥样硬化发生发展具有相似性，但它们也有显著的区别，瓣膜病变早期即出现钙化并分布广泛，病变中无明显的平滑肌细胞增殖。临床上严重主动脉瓣膜狭窄的患者仅40%有显著的冠状动脉疾病，而冠状动脉疾病患者则大部分没有主动脉瓣狭窄。这些均表明仍有其他重要因素影响瓣膜疾病的发生、发展。目前发现一些基因与早期发生主动脉瓣钙化相关。Ortlepp等证实，维生素D受体基因型多态性是钙化性主动脉瓣狭窄的遗传标志，他们通过病例对照研究发现，主动脉瓣狭窄组患者编码维生素D受体基因多为B而不是正常b等位基因。这种患者骨丢失更多，更容易发生营养不良性钙化。Garg等亦证实，特定的信号途径Notch为钙化性主动脉瓣狭窄及先天性心脏异常发展的重要因素。而载脂蛋白AⅠB、E的多态性可能是瓣膜钙化与狭窄发展的易患因素，但是迄今为止大量的实验结果仍无法证实载脂蛋白E等位基因与主动脉瓣狭窄间的联系[10]。目前这些基因的多态现象及与炎症、脂质的相互关系对主动脉瓣狭窄发生、进展的影响仍不明确。

总之，钙磷代谢紊乱、炎性细胞、脂质与钙盐的沉积、瓣膜细胞外基质重塑、新生血管形成及肾素-血管紧张素系统、中性内肽酶、维生素D受体基因型多肽性均参与心脏瓣膜钙化及狭窄的过程。每种因素间的联系、启动因素及机制还有待发现。尽管如此，就目前对老年退行性心脏瓣膜病的发病机制的研究结果，给临床上对该疾病的预防、治疗措施提供了理论基础。现已证明，按上述理论指导实施对老年退行性心脏瓣膜病的预防治疗方案，临床效果满意。

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