疑似头孢哌酮舒巴坦致药物性粒细胞缺乏症药物热1例

杨升伟，钱掩映

(1.浙江省台州市中西医结合医院内一科，浙江 台州 317500;2.温州医学院附属第二医院内分泌科，浙江 温州 325027)

粒细胞缺乏症是抗甲状腺药物甲巯咪唑所致罕见而致命的药物副作用，一旦发生应使用广谱抗生素和集落刺激因子，而抗生素头孢哌酮舒巴坦导致药物热的报道相对较少。在此报道1例粒细胞缺乏症患者在接受头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗过程中出现药物热的个案，提示临床应正确识别药物热，有效避免抗生素滥用及医疗资源的浪费。

1 临床资料

患者女，35岁，既往体健，否认食物药物过敏史，因“心悸、手抖、消瘦1月”于2009年11月11日到某院外科就诊。查甲状腺功能示 FT3为 24.5 pg/mL(2.5～3.9 pg/mL)，FT4为 5.12 ng/dL(0.61 ～1.12ng/dL)，促甲状腺激素(TSH)为 0(0.3 ～5.6 μIU/L);血常规示白细胞计数4.5×109/L(4×109～10×109/L)，中性粒细胞计数2.3×109/L(2×109/L);肝功能正常;甲状腺超声检查示甲状腺弥漫性肿大，血供增加，见火海征。诊断为甲状腺功能亢进症，予甲巯咪唑片(商品名赛治，默克公司)10 mg，利血生片20 mg，3次/d。12月10日患者出现咽痛、咽部梗阻感，伴咳嗽、咳痰，无发热、畏寒。12月16日来我院查血常规示白细胞计数1.1×109/L，中性粒细胞计数为0，次日收住入院。体格检查示心率120次/min，甲状腺Ⅱ度肿大，质地软，咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，两侧咽隐窝可见脓点，双手无震颤，未见突眼。予重组人粒细胞集落刺激因子(商品名瑞白，齐鲁制药厂，批号为20090632)升白细胞，300 μg皮下注射，1次/d;静脉滴注头孢哌酮舒巴坦注射液(商品名舒普深，辉瑞制药有限公司，批号为95839101)3.0 g，每12 h给药1次。入科查心脏B超、肺部CT及肝、胆、脾、胰、肾、输尿管超声均未见异常，先后两次血培养均未见细菌生长。12月17日检查示ANTITGAb为 277.16 IU/mL(0～4.11 IU/mL)，ANTITPOAb为 379.53 IU/mL(0 ～10.35 IU/mL)，FT3为 8.59 pg/mL，FT4为 2.58 ng/dL，TSH 为0，白细胞计数1.3×109/L，中性粒细胞计数0.008×109/L。患者入科前后一直无发热，咽部脓点消失，血常规逐步回升至正常。12月24日白细胞计数1.71×109/L，中性粒细胞计数0.21×109/L。12月26日(治疗第10天)凌晨患者出现发热，最高38℃，无畏寒、寒战，体格检查未发现阳性体征，未经处理患者发热症状自行消失;复查血常规示白细胞计数4.08×109/L，中性粒细胞计数0.41×109/L。当天停用重组人粒细胞集落刺激因子，患者午后出现发热，最高39.6℃，伴畏寒、寒战。患者诉发热期间全身无力、头痛、肢体酸痛，热退则上述症状消失。体格检查示右颌下可扪及1枚约5 mm×8 mm的淋巴结，触痛明显，质韧，余无阳性体征。发热持续1 h后体温自行恢复正常，作血培养。12月27日凌晨、午后及12月28日凌晨再次出现发热，最高38.5℃，症状同前，作血培养。核对医嘱发现患者发热均在静脉滴注抗生素后2 h出现。12月28日复查血常规示白细胞计数4.32×109/L，中性粒细胞计数2.53×109/L。考虑药物热，于当天下午停用抗生素，观察3 d后患者未再发热，无任何不适，两次血培养结果均示阴性。

2 讨论

据流行病学调查，粒细胞缺乏症相当罕见[1-3]，其中药物引起的粒细胞缺乏症占多数，在相关的药物中除化疗药物外甲巯咪唑是较常见的原因。甲巯咪唑作为较常用的抗甲状腺药物，致粒细胞缺乏症的发生率很低，约0.35%[4]，为罕见药物副作用，目前机制不明，鉴于该类患者血中可检出抗中性粒细胞抗体，被认为与免疫相关。日本的研究表明，可能与DRB1＊08032组织相容性抗原相关[5]。甲巯咪唑引起的粒细胞缺乏症多在用药后约3个月内出现，个别病例甚至长达1年[4，6]。粒细胞缺乏症表现各不相同，以发热最多见[4，7]，但也可无发热，仅表现为咳嗽、畏寒、咽喉部干燥、口腔溃疡或流涕、全身不适等，但同时须识别粒细胞缺乏的不典型症状。多数学者认为，该药物引起粒细胞缺乏症与药物剂量并无联系。日本的研究显示，初始30 mg治疗剂量相对于15 mg的初始剂量发生粒细胞缺乏症的几率更高[8]，但令人怀疑的是，并未发现呈浓度依赖现象，且该研究并非随机对照研究。多项研究均推荐粒细胞缺乏症患者选择应用广谱抗生素，可有效减少死亡率[9-11]。至于是否须同时应用集落刺激因子，目前有争议，多数研究仍支持应用集落刺激因子，少部分研究表明其并不能有效缩短病程[12-13]，可能与研究者应用的剂量相对较小有关。这些研究应用的剂量为50～200 μg，事实上临床上常用的推荐用量为300 μg。

头孢哌酮舒巴坦是第3代头孢复合酶抑制剂，因其广谱抗菌活性，临床应用相当广泛，在粒细胞缺乏症患者中也常有应用。其发热发生率约0.5%，寒战及头痛发生率约0.04%。但文献报道头孢哌酮舒巴坦(舒普深)引起的药物热较少，国内文献仅报道3例，均为国产注射液，且均在首次注射时出现[14]，不能排除是否为输液反应。药物热多在用药7～10 d时出现，最常见的机制为个体对药物的特异性反应，即机体被致敏后出现发热，若已致敏，则发热可迅速发生，可有畏寒、寒战、皮疹或嗜酸性粒细胞增多，但并不常见。若停药后上述症状消失则须考虑药物热，或排除其他感染后再次用药后症状复现，则更支持药物热[15]。

该例患者在用药后10 d感染控制、血常规回升至正常时出现发热，停药后未再发热，局部体征消失，故患者药物热诊断成立。至于是否为头孢哌酮舒巴坦引起的药物热，因该患者同时使用集落刺激因子，须排除集落刺激因子导致药物热可能。患者停用集落刺激因子后3 d均发热，均在输注抗生素后出现、停用抗生素后消失，故集落刺激因子引起的药物热可能性不大。若要证实确为头孢哌酮舒巴坦诱发的药物热，须行药物激发试验，但有引起更严重药物副作用的风险，不符合医学伦理。本例药物热考虑为药物致敏机体而发生，若再次接触该类药物，则有过敏性休克风险，应警告患者慎用类似药物[15]。本例为粒细胞缺乏症患者，若不能正确识别药物热，势必导致其他辅助检查的开展和更广谱抗生素的应用。因此，正确识别药物热，可有效避免广谱抗生素的滥用和医疗资源的浪费。

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