多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的药物治疗进展

万维香

(江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种发病原因多、临床表现多样的内分泌紊乱综合征，发病率为5%～10%，以雄激素过多和持续无排卵为主要临床特征，是引起育龄妇女月经紊乱和无排卵性不孕症的最常见原因[1]。胰岛素抵抗(insulin resistance)在PCOS的发病中起着早期和重要的作用，笔者就PCOS患者胰岛素抵抗的药物治疗进展进行综述，以供临床参考。

1 PCOS的病因及病理生理

PCOS的病因尚不清楚，一般认为与下丘脑－垂体－卵巢轴功能失常、肾上腺功能紊乱、遗传、代谢等因素有关，少数有性染色体或常染色体异常，有的有家族史。PCOS的病理生理特征主要有高黄体生成素伴正常或低水平的卵泡刺激素;雄激素增多;雌激素水平恒定;高胰岛素血症;卵巢组织形态学上有多个囊性卵泡和间质增生。

2 PCOS与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是机体内生理水平的胰岛素对器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖能力下降的一种代谢状态，常需超常量胰岛素才能引起正常生理反应。1980年，Burghen等首次提出胰岛素抵抗参与了PCOS的病理发生过程。大量证据表明，胰岛素抵抗所致高胰岛素血症的长期作用诱发了高雄激素血症，从而导致PCOS[2];而胰岛素抵抗又加重高雄激素血症和不排卵，形成了PCOS患者糖代谢异常和生殖功能障碍的病理基础[3]。

人体卵巢有胰岛素及胰岛素样生长因子－1受体，因此胰岛素有直接刺激卵巢的作用。胰岛素与黄体生成素协同作用于卵泡膜细胞，激活P450c17羟化酶，其为卵巢雄性激素如睾酮等合成的关键酶。PCOS患者虽存在胰岛素抵抗，但过高水平的胰岛素在肝脏依然可抑制胰岛素样生长因子结合蛋白3的基因表达，引起血中游离胰岛素样生长因子－1的增加，从而刺激卵巢合成更多的雄激素。高胰岛素血症还会抑制卵巢滤泡的进一步发育，使卵巢滤泡直径停留在5～10 mm，导致无排卵。此外，高胰岛素血症在非卵巢部位也有明显作用，如胰岛素水平的升高可增加垂体黄体生成素脉冲振幅，使血黄体生成素水平增加，抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，使血清游离睾酮水平增加;刺激肾上腺P450c17羟化酶活性，增加肾上腺来源的雄激素水平。PCOS高雄激素血症与胰岛素抵抗等代谢紊乱存在着广泛的联系[4]。胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症及高雄激素血症能使黄体生成素升高，扰乱正常的下丘脑－垂体－卵巢轴功能[5]。PCOS抵抗的靶组织对胰岛素亲和力明显降低，提示受体水平损害为胰岛素抵抗的主要原因[5]。

3 药物治疗进展

3.1 胰岛素增敏剂

3.1.1 双胍类

代表药物为二甲双胍[5－7]，临床用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。二甲双胍能降低体内肝糖原合成，降低胃肠道对葡萄糖的吸收，增强外周组织对葡萄糖的摄取和利用。二甲双胍可降低糖尿病患者体内血糖水平;而对于非糖尿病患者，二甲双胍仅使其血胰岛素水平下降。通过降低血胰岛素水平，改善胰岛素抵抗状态，从而逆转高雄激素血症，解除其对生殖轴的抑制，恢复排卵。几乎所有的肥胖PCOS患者及存在胰岛素抵抗的非肥胖PCOS无排卵患者，可考虑应用胰岛素增敏剂以促进排卵功能的恢复。Essah等[8]研究发现，二甲双胍可有效恢复PCOS不孕症患者的月经周期，治疗时间越长，恢复并保持规律月经周期的几率越高。对于PCOS肥胖型患者，用二甲双胍作前期治疗，行饮食控制，再用氯米芬促排卵值得临床推广应用[9]。Khorram等[10]发现氯米芬抵抗的PCOS不孕症患者加用二甲双胍2周后，氯米芬抵抗状态显著改善，排卵率显著提高，由治疗前的7%升至治疗后的44%。二甲双胍的常用剂量为1.5 ～ 2.5 g/d。先用 0.5 g，1 次 /d，顿服，连续 7 d，对二甲双胍耐受不良者可延长至14 d;后增加剂量至0.5 g，2次/d，连续7 d;最后增至 0.85 g，2次/d，连续60 d。该疗法对大部分 PCOS不孕症患者有效，服用6个月后患者的排卵功能、胰岛素抵抗状态均有明显改善。但对病情较重的患者可能还需要增加剂量(0.5～0.8 g，3次/d)，最大剂量可达3 g/d。由于二甲双胍不会直接刺激卵巢间质或生殖细胞，因此不必担心出现多胎的情况。PCOS妇女流产率相当高，早期流产率高达44%。高水平的是引起PCOS患者流产的独立危险因素;二甲双胍可使PCOS患者的纤溶酶原激活抑制物、睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮水平下降，从而降低流产率[11]。二甲双胍可使PCOS患者的流产率从45%下降到9%[12]。二甲双胍治疗PCOS有一定效果，副反应小，常见胃肠道反应，如恶心、呕吐、浮肿、胃肠胀气和腹泻，肾功能受损者会引起乳酸酸中毒，体外研究未发现致畸作用。但目前总体效果尚不理想，最适宜的用药剂量、持续时间及治疗对象等问题都需进一步探讨。

3.1.2 噻唑烷二酮类

代表药物有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等。该类药物能显著增强组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，与促排卵药物合用能产生较好的促排卵协同效应。Seto－Young等[13]在正常卵巢组织体外培养中添加吡格列酮或罗格列酮，发现噻唑烷二酮类药物可直接刺激孕酮和胰岛素样生长因子结合蛋白－1的分泌，抑制胰岛素依赖性雌二醇和睾酮产生，同时增加卵巢胰岛素抑制因子的分泌。Sanaka等[14]发现曲格列酮不仅可以治疗PCOS高胰岛素血症，还可改善高雄激素血症和促排卵，但曾有曲格列酮发生严重肝毒性的报道，目前临床上已不再使用。盐酸吡格列酮(pioglitazone，商品名艾汀)是噻唑烷二酮类第2代产品。一些研究中心通过对肥胖PCOS患者吡格列酮临床治疗效果及吡格列酮和二甲双胍对PCOS的临床治疗对比观察得出，吡格列酮与二甲双胍具有协同作用;吡格列酮同样有着降低血中游离睾酮、雄烯二酮及改善多毛的作用，能增加胰岛素的敏感性，且加用吡格列酮可以改善二甲双胍不敏感患者的血糖/胰岛素值，降低硫酸脱氢表雄酮，升高性激素结合球蛋白和高密度脂蛋白，恢复规律月经;但吡格列酮组体重、体重指数(BMI)、腰臀比显著增加，可能与吡格列酮增加体重的不良反应有关[15－18]。目前对吡格列酮的研究样本量小、时间短，其不良反应尚需大量临床试验研究证实。罗格列酮是一种高选择性过氧化酶体增殖活化受体γ(PPARγ)激动剂。其作用机制一是通过与PPARγ结合，激活脂肪、骨骼肌和肝脏的胰岛素作用组织的PPARγ，增加多种蛋白质的合成，调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用;二是通过增强葡萄糖转运子－4对葡萄糖的摄取。1例25岁PCOS患者服用罗格列酮4 mg/d，连服5个月后患者胰岛素敏感性增加，血中游离睾酮水平下降并出现自发性排卵受孕。因而罗格列酮治疗PCOS患者胰岛素抵抗很有前途，但还需临床进一步论证[19]。

3.1.3 右旋肌醇(D－chiro－inositol)

PCOS患者之所以具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可能是由于缺乏能介导胰岛素作用的含右旋肌醇的磷酸多聚糖。Nestler等[20]将44例肥胖的PCOS患者随机分成两组，其中一组每日应用1 200 mg右旋肌醇，另一组应用安慰剂，采用双盲法观察6～8周后的相关指标变化。应用右旋肌醇的22例患者在用药后OGTT胰岛素曲线下面积、血糖曲线下面积、游离睾丸酮水平、甘油三酯、垂体对注射亮丙瑞林刺激性产生黄体生成素等均明显下降，其中19例(86%)恢复排卵;而应用安慰剂的22例中，仅6例恢复排卵。

3.2 中药治疗

我国在筛选中药对抗胰岛素抵抗和降低血糖方面已进行了不少研究，发现许多中药对糖尿病有较好的疗效。动物试验提示，黄芪煎剂可使外源性肿瘤坏死因子所致胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性明显升高，高胰岛素血症及降低的组织糖原明显改善，提示黄芪对外源性肿瘤坏死因子所致胰岛素抵抗有明显的预防作用;能通过增加胰岛素受体、受体底物的数量或活性来改善胰岛素抵抗，降低血糖[21]。研究表明，PCOS患者存在胰岛素抵抗的同时也有胰岛β细胞功能异常[22]。近年有较多的报道认为，黄连素具有与二甲双胍相似的作用[23]。目前能改善胰岛素抵抗的中药还包括葛根、丹皮、灵芝、生地、淮山药、人参等[24－26]。

4 结语

PCOS是目前临床常见并且差异性极大的内分泌疾病之一，可看作是一种胰岛素抵抗综合征的表现，胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症与不排卵之间的因果关系已经越来越明显。因此，应用药物克服PCOS的这些缺陷是合理可行的，还可通过改善胰岛素敏感性来防止或改善PCOS患者其他胰岛素抵抗性疾病，如糖尿病、血脂异常、高血压、冠心病。目前，二甲双胍类、噻唑烷二酮类以及一些中药对PCOS患者胰岛素抵抗的治疗都有一定的效果，但仍处于研究阶段，须进一步的深入研究。

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