浅析中药注射剂临床不良反应事件发生原因及对策

2010-02-09王会容绵阳市中医院药剂科绵阳市621000

中国医院用药评价与分析 2010年4期

王会容(绵阳市中医院药剂科，绵阳市 621000)

药品不良反应事件是指患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与药品治疗有因果关系。在药品不良反应事件中，以药品不良反应和用药错误最为常见。多年临床实践表明，中药注射剂(Traditional Chinese medicine injection，TCMI)在药效方面有很多化学药注射剂所不具备的优点，发挥着良好的临床作用，但“是药三分毒”，现有的中药注射剂也存在不少缺点，其中中药注射剂的成分复杂，过敏反应发生率高应引起临床高度重视。再加上中药注射剂说明书过于简略，医护人员和药师的专业水平有限，患者的个体差异等影响，中药注射剂在临床使用中出现的药品不良反应逐渐增多。有文献报道［1］，中药制剂所致不良反应仅次于抗菌药物和抗肿瘤药，而中药注射剂又占中药制剂不良反应的3/4，提示中药注射剂的安全性应引起高度关注。笔者对中药注射剂近年来的有关文献报道进行整理，从中药材原料、注射剂生产、临床应用等方面存在的问题作一归纳和分析，意在寻找中药注射剂发生不良反应事件的各种原因，为减少临床中药注射剂不良反应事件穿针引线，作一参考。

1 不良反应事件发生的原因

1.1 药材或药物本身的因素

1.1.1 中药材本身的特殊性:中药注射剂处方所用的原料来源存在复杂性和多原性的特点，中药材受产地、年限、采收季节、采摘部位、气候(生长环境)的差异、加工炮制方法和贮藏条件等因素的影响，药材有效成分的含量和毒性有很大差别。因此中药材的来源与中药注射剂不良反应的发生有一定的关联。

1.1.2 药物本身含毒性较大的成分:中药注射剂中含有某些毒性较大成分时，可引起毒副作用、后遗效应和继发反应等，如马兜铃酸会造成肾小管坏死。

1.1.3 中药自身成分复杂:单一药材本身就是一个复杂的复方体系，其中含有多种化学成分，包括多糖、蛋白质、氨基酸类、鞣制、醌类化合物、香豆素类、木脂素类、黄酮类化合物、皂苷、生物碱、强心苷、挥发油等。由于中药材是中药注射剂的原料，中药成分的复杂性注定了中药注射剂所含成分复杂，质量标准可控性差，制剂中所含植物蛋白、淀粉、色素、树脂、挥发油等成分均可能导致ADR的发生［2］。

1.2 中药注射剂生产过程中存在的问题

1.2.1 制备工艺尚不完善:从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射剂的制备工艺大约不到10类，这些工艺主要有:提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等［3］。据统计，当前中药注射剂的制备工艺大部分都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法水平，由于此方法存在许多部完善的地方，如对药材水煎煮时间、次数及醇沉时乙醇浓度等研究不够，常影响成品的内在质量［3］，其直接带来的是注射剂中杂质残留和不溶性微粒过多，进而影响到中药注射剂的质量稳定和使用安全。

1.2.2 中药注射剂质量标准不完善，有效成分不明确，非药典法定品种作为原料使用多:有资料显示，我国已有国家标准的上百种中药注射剂中，质量标准水平参差不齐，大部分标准有待提高。纵观我国中药注射剂的质量标准，除止喘灵注射液和注射用双黄连(冻干)等4种中药注射剂被《中华人民共和国药典》(2005年版)收载外，其余少数被卫生部药品标准收载，绝大部分还只是停留在一些地方省市药品标准，且相当一部分中药注射剂对反映其产品内在质量的重要指标——主要有效成分的含量也未作规定，其水平还停留在20世纪70年代［4］。由于相关基础研究工作的滞后，在我国最新出台的《药品注册管理办法》中也仅规定，中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚［3］。

1.2.3 处方复杂，组方不合理:中药注射剂多数涉及到多味中药(4味药以上)，甚至有的组方药物达7种以上，成分复杂，药理作用广泛，制剂过程中杂质难以除尽，给注射剂的制备带来难以克服的困难。有的中药注射剂有效成分也是有害或致敏成分，不适合制成注射剂，如牛黄、水牛角，其蛋白质等大分子极可能成为抗原或半抗原引起过敏反应;金银花有效成分绿原酸也是高致敏物质;丹参所含的丹参酮能引起过敏反应等。除药物本身成分外，其制剂中的添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂等均能成为过敏原而导致机体过敏，从而诱发各种类型的变态反应。

1.3 使用过程中的因素

1.3.1 未辩证施治:辨证施治是中医治病的精华所在，但目前中药注射剂绝大部分为西医使用，他们很难掌握辨证施治的技巧，使用中药注射剂往往不是辨证施治而是“辨病施治”。因此，不辨证施治成为用药错误最突出的表现。在临床上，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针”，这是医生，包括中医和西医圈内形成的不成文的法则［3］。

1.3.2 用药途径或用量不当:如柴胡注射液为肌内注射药品，而在使用时有些人未能注意给药途径，盲目认为注射液均可以静脉给药，造成不良后果。认为中药作用缓和，中药注射剂剂量小，无毒副作用而盲目加大剂量来增强疗效。中药注射剂往往按药材量100%～300%制成，随意加大剂量可能造成不良后果。

1.3.3 配伍不合理:中药注射剂多用于危急重症，经常和其他药物合并使用，而多药合用往往因药物间发生反应而使不良反应发生率增高。特别是中西药配伍还处于无章可循状态，配伍不当会导致药效降低。如强心苷与含甘草成分的制剂联用，因甘草具有去氧皮质酮样作用，可保钠排钾，使体内钾离子减少，导致心肌对强心苷的敏感性增高，易发生中毒反应［5］。

1.3.4 稀释液选择不当:基于药物本身的理化及患者情况的需要，不同的药物应选择不同的稀释液稀释。选择不当，则会因为环境pH值的改变使输液瓶中微粒数增加，药物与稀释液发生变化使药物效价降低，导致不良事件的发生。有研究证明，丹参、复方丹参、清开灵、刺五加、鱼腥草、川芎嗪、黄芪、双黄连、川琥宁等中药注射剂分别加入相应的稀释液后，不溶性微粒数均明显增加，超过药典规定的限量，且随着放置时间的延长、配伍浓度的增加，不溶性微粒数显著增多［6～8］。

1.3.5 配制方法不当:加药方法不当也可造成药物之间发生反应，产生有害物质或沉淀，引起药源性疾病。文献报道对川芎嗪与维生素C在不同加药方式下的微粒进行实验，结果表明川芎嗪与维生素C分别加入5%葡萄糖注射液中，不宜两药用同一针筒混合加入5%葡萄糖注射液。有的药物宜先用专用溶媒或pH值相近的注射用水溶解后，再用适宜的稀释液稀释，如血塞通冻干粉针。

1.3.6 配制浓度过高，滴注速度过快:有报道高浓度丹参液致心动过缓及低血压性休克。可见，注射剂不仅要有适宜的稀释液，还要有适宜的用量配制适当浓度的药液。不良反应的严重程度与药物的稀释度有一定的关系，药物的浓度越高，不良反应越重。因此配液是一个重要的环节，应予重视。

1.3.7 反复用药或同类药品重复应用:受经济利益的驱使，给患者超时间、超剂量、超疗程用药和多种同类药品同时使用，导致不良反应的发生机率增大。药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而起变态反应，致过敏或过敏性休克;反复用药数量多、时间长，发生不良反应的机会就会增加［9］。绝大多数药物过敏发生于第2次或多次用药之后。

1.3.8 患者个体差异:患者年老体弱、心肺功能差、抵抗力差，患者有家族或个人过敏史者等。由于个体差异，尤其是过敏体质患者药物不良反应的发生率更高，且往往较严重。有时遇到含过敏物质的中药就会发生过敏反应，如清开灵注射液、双黄连注射液和丹参注射液等。

2 对策

2.1 遵循中医用药规律，掌握功能主治，严格辨证用药

中医治病讲究辨证论治，实践中患者盲目只按病名或症状而错用中药的情况屡见不鲜，医生因此用错药的也不罕见，一定要重视。如清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，导致一系列不良反应。故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液。又如双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴，也属错用。中医治病非常讲究辨证施治，中药注射剂毕竟还是中药，应该在中医药理论指导下应用，必要时应请中医会诊。正确使用中药注射剂:一要严格区别中医药学中的功能与西药的药理作用的概念，有人将中医的热证与西医的感染性炎症画等号，但在临床上，这个等号并不完全成立，套用化学药研究模式的中药药理作用与客观层次的中药功能是有区别的。二是要严格区分中医药学中主治与西医适应证的概念，混淆概念将直接导致临床用药失误［10］。

2.2 避免超剂量、超疗程用药，合理选择稀释剂，严格按说明书使用

严格按照药品使用说明书中规定的功能主治、注意事项、给药途径、用法用量、给药方法和应用人群使用。任何超出说明书规定的用药都有潜在的危险。双黄连注射剂不论注射液、滴注液、粉针剂、注射用双黄连，其主要用法是静脉注射或静脉滴注，临床常有外敷、超声雾化、理疗等用法不宜提倡;由于药品上市前临床研究一般不纳入老人和儿童这些特殊人群，用于他们时应当特别慎重。正确掌握用药的剂量和疗程，一般而言，用药剂量越大，疗程越长，较易出现不良反应。由于中药注射剂多含大分子有机物，与氯化钠注射液混合后常可因盐析作用而产生大量不溶性微粒，从而增加输液反应。因此应合理选择稀释中药针剂的大容量注射剂，以尽量减少不良反应。

2.3 注意药品质量、配制方法和配制浓度，严格执行医嘱和控制滴速

护士在处理医嘱时，要仔细复审，用药时要严格按医嘱的用药途径、用法、用量和时间给药。在配制药物时，粉针剂应注意药物充分溶解后再加入输液中;即使是加入同一瓶盐水中，不同的药物应使用不同的注射器;多瓶中药注射剂同时应用时，在输液过程中，注意间隔;现配现用，配液过程中应避免因操作不当造成污染。严格执行三查七对制度，如果出现混浊、沉淀、变色和漏气等质量问题不得使用。严控滴速，尤其是一些有扩血管作用的药物，如灯盏细辛等，对输液速度的要求更加严格。

2.4 避免合并用药，注意配伍禁忌

中药注射剂所含的成分复杂，配伍应用时易引发变态反应，故应尽量避免与其他药物联合使用，以减少或避免变态反应发生的可能性。如与其他药物联用，输液之间最好进行缓冲。对多种药物联合使用时，注意配伍禁忌，静脉用药必要时分瓶滴注。注意药品质量(厂家、批号)，同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术的差别，杂质的除去率不同而影响不良反应的发生率，甚至同一厂家不同批号的药物质量间也有较大的差异，故在用药时，尽量使用同一厂家，同一批号的药品。一个疗程内尽量使用同一厂家、同一批号的产品。选择质量高、信誉好的生产厂家产品是降低药品不良反应发生率的基本保证。

2.5 尽量口服中药，少用注射剂

如前所述，在中药制剂引起的不良反应中，又以注射剂位居榜首。在中药注射剂中，静脉注射给药引起的不良事件的又远远超过肌内注射的不良反应，因此，一定要坚持中药注射剂临床使用基本原则，能口服的就不注射给药，能肌内注射的就不静脉注射给药。对于急救病例和一些疑难重症需用注射剂外，其他一般的慢性病如心脑血管疾病、糖尿病等尽量用口服制剂。

2.6 注意过敏史，加强用药监护，注意观察病情和用药反应

在给患者用药前，特别是对第1次用药，一定要仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。有其他过敏病史者，药物过敏的发生率比无其他过敏史者高4～10倍，一定要慎用。要严格地进行全程监测观察，询问患者的用药史和不良反应史，如曾有不良反应发生的患者，在用药过程中，临床医护人员更应加强巡视，密切观察用药反应，特别是开始30分钟，一旦出现皮疹、瘙痒、颜面充血，特别是心悸、胸闷、呼吸困难、咳嗽等征兆，应立即停药并做好积极救治措施，以免发生更严重的后果。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。

2.7 规范药品说明书

目前中药注射剂说明书内容简单、概念模糊、项目不全是存在的普遍问题。有文献报道［10］，在对320份中药说明书的调查中发现，与药物安全性关系最直接的ADR在说明书中注明的最少。有近半数中药注射剂只用中药材名称或化学成分的有效部位或单体成分标示主要成分，来自何药材、是否含有其他有效成分、配伍禁忌、不适宜人群等往往缺项。

2.8 国家制定相应政策，加强产品质量控制和产品上市后再评价

国家应制定相应的政策，从各方面加强对中药材的管理，促进和鼓励厂家优选处方，改进研发手段、生产设备、生产工艺、质量标准和质量控制技术，提高中药注射剂内在质量，引导中药注射剂健康发展。中药指纹图谱是目前能够为国内外广泛接受的一种重要质量评价模式，国家应鼓励和要求厂家将中药指纹图谱应用于中药材的真伪鉴别及质量评价、中药新药开发研究、中药制剂生产工艺全过程的质量控制和最终产品的质量评价［11］。合格的药品是生产出来的，而不是检验出来的。同时，应重视中药注射剂上市后的再评价工作，对其安全性、有效性、处方组成、制备工艺、质量标准、功能主治、药物经济学方面进行再评价，对不合格的品种予于淘汰或限其整改。

2.9 加强业务知识学习，加强医德医风教育

加强对护理人员有关药品不良反应的相关知识及抢救处理知识的培训。定期举办相关知识讲座，开展处方审查和评议。尤其是在新药、新剂型药物投入临床使用时，医护及药剂人员要认真学习有关资料，并做好解释、说明等工作，注意观察用药后的反应并记录，护理部加强对抢救应急能力的培训。抵制各种不正之风，建立制度规范临床用药。