腹膜透析患者微炎症状态相关因素述略

王臣大 浙江中医药大学 杭州 310053

鲁 盈 杭州市中医院

近年来,由于腹膜透析设备投入少、操作方便、治疗费用相对较低、对机体内环境的影响小以及对大分子毒素的清除力强,已成为终末期肾功能衰竭患者肾替代治疗方法之一,因此学术界对腹膜透析并发症的研究也越来越深入。国内外研究均表明,微炎症是增加腹膜透析患者病死率的重要原因之一。本文就腹膜透析患者微炎症状态的相关因素概述如下。

1 微炎症的概念

自从 Schoming M等[1]首先提出终末期肾功能衰竭患者存在“慢性微炎症状态”,微炎症的研究越来越深入。既往研究[2]表明,微炎症不同于微生物的感染,而是指机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下,以单核巨噬细胞系统激活,如白细胞介素 1(IL-1)、白细胞介素 6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等为主的促炎症细胞因子释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎症反应,表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子轻度持续增高,而临床上无明显症状。

2 与微炎症有关的炎症标志

2.1 C-反应蛋白(CRP) CRP是由肝脏在急性炎症状态下产生的急性时相蛋白,当机体对组织损伤、感染产生反应时,CRP反应迅速(＜6小时),血液循环浓度快速上升,是反应体内炎症状态可靠、精确、公认的炎症标志之一。CRP可以在普通实验室进行检测,有利于对患者炎症状态的监测。微炎症状态时,机体 CRP＞8mg/L,但不超过 10～15mg/L,这是判断微炎症状态的标志。董捷等[3]对 90例腹膜透析患者血清 CRP及其相关指标进行了研究,有26.67%的患者 CRP升高,说明腹膜透析患者确实存在微炎症。

2.2 白介素(IL) 与肾脏病密切相关的白细胞介素主要有 IL-1、IL-6、IL-10、IL-12,而在腹膜透析患者微炎症状态中,主要是 IL-6和 IL-10的变化。IL-6是一种多功能的细胞因子,sheng等[4]研究发现 IL-6是炎症介质网络的关键成分,正常水平时主要表现为免疫调节作用,高水平时则易引起炎症反应。IL-10是一个免疫抑制因子,可以抑制促炎症细胞因子的合成和释放。Castillo等[5]研究表明,IL-10可抑制单核细胞和巨噬细胞合成和分泌 IL-6和 TNF-α,而阻断炎症反应。

2.3 肿瘤坏死因子(TNF-α) TNF-α是体内炎症反应和一系列病理生理过程的重要递质,它主要由激活的单核细胞、巨噬细胞分泌,参与免疫过程。徐群红等[6]检测对腹膜透析患者血 TNF-α,并与健康者进行比较,发现腹膜透析患者血 TNF-α明显升高,表明腹膜透析患者微炎症持续存在。

3 腹膜透析患者微炎症的相关因素

多项研究表明,通过对 CRP等炎症因子的检测,发现许多腹膜透析患者微炎症状态持续存在。这种微炎症状态的相关因素很多,主要包括肾功能衰竭本身的因素、肾功能衰竭并发症以及腹膜透析相关因素,这些因素均导致炎症反应的发生。

3.1 肾脏因素 肾脏具有清除体内代谢产物的功能,慢性肾功能衰竭时,肾脏对促炎症因子清除力下降,导致 IL-6、TNF-α等促炎症因子代谢障碍,在机体内积聚并与单核吞噬细胞表面特异性受体结合,激活单核巨噬细胞系统,最终促进微炎症发生。体内积聚的尿毒症毒素如终末氧化蛋白产物(AOPP)[7]、AGE修饰的蛋白质和多肽、氨甲酰化蛋白质等均介导了慢性肾功能衰竭患者的微炎症状态。

3.2 水平衡因素 水平衡紊乱,出现高容量负荷是大多数慢性肾功能衰竭患者重要的病理生理特征,同时也是腹膜透析患者退出腹膜透析的重要原因之一。石咏军等[8]研究表明,高容量负荷腹膜透析患者血 IL-6、CRP浓度明显高于正常容量负荷的腹膜透析患者,表明高容量负荷可能是独立的促炎症因素。Vicente等[9]发现,腹膜透析患者中高容量负荷比例较高,并且高容量负荷与微炎症密切相关。

3.3 营养不良因素 营养不良是维持性腹膜透析患者常见并发症之一,而白蛋白是评价维持性腹膜透析患者营养不良最可靠的指标[10]。以往认为,食欲不振、蛋白摄入不足、维持性腹膜透析过程中蛋白丢失是营养不良的主要原因,但给予足够的营养补充,只能逆转部分营养不良状态,这表明还有非营养因素参与了这类患者营养不良的发生。CRP是监测微炎症状态的重要指标之一。Henglian等[11]观察了 103例行维持性腹膜透析的患者,并检测 CRP、ALB变化,发现 CRP与 ALB呈负相关,提示维持性腹膜透析患者,微炎症状态与营养不良有密切关系。有学者认为,一方面,营养不良导致机体免疫力低下而增加患者对感染的易感性;另一方面,微炎症状态时机体释放炎症因子抑制白蛋白的合成,并加快肌肉分解代谢,最终导致低蛋白血症[12]。

3.4 脂代谢异常因素 慢性肾功能衰竭患者常伴有脂代谢紊乱,而腹膜透析可加重这一紊乱,主要表现为 TG、apoB、Lp(a)升高,HDL、ApoAⅠ降低[13]。国内外多项研究表明,脂代谢紊乱参与了微炎症的产生。Lp(a)是一种独立的脂蛋白,可以作为促炎症介质,促进各种炎症因子的产生,激活单核吞噬细胞系统从而引起炎症反应。此外,ApoAⅠ是一种负向急性时相蛋白,通过抑制 IL-6、TNF-α等炎症因子的产生和抑制活化的中性粒细胞的黏附、氧化爆发而发挥抗炎作用。因此,腹膜透析患者 ApoAⅠ的降低增加了微炎症产生的敏感性。

3.5 基因水平因素 不同种族慢性肾功能衰竭患者微炎症状态有所不同。Pankow等[14]对不同种族透析患者炎症指标的检测后发现,在相同透析条件下各种族慢性肾功能衰竭患者的 CRP水平不同,亚洲人的 CRP水平较白种人低,说明炎症水平在一定程度上受基因水平的调控,但基因影响微炎症水平的机制还不清楚。

3.6 腹膜透析相关因素 近来研究表明,腹膜透析患者的微炎症状态较严重,其原因有以下几点:①维持性腹膜透析是一种持续性的透析方式,含有增塑剂的腹透液长时间接触腹膜,对腹膜产生持续的刺激,最终激活单核吞噬细胞系统从而引起炎症反应[15];②腹膜透析管作为异物以及透析通路的隐匿性感染有可能刺激机体微炎症状态的发生;③腹膜透析患者长期暴露于高浓度葡萄糖环境中,葡萄糖降解产物会与体内多种蛋白质发生非酶促糖基化反应形成晚期糖基化终末产物(AGEs),实验证明AGEs在体外能直接激活单核细胞,引起炎症反应。Vedat等[16]研究也表明,用高葡萄糖处理后大鼠腹膜,炎症和损害有所增加。

4 腹膜透析患者微炎症状态的干预

腹膜透析患者确实存在微炎症状态。已有多项研究表明,微炎症状态的持续存在,促进并加重了动脉硬化、营养不良、贫血等并发症的发生与发展,但在炎症状态的早期给予合理的干预,可以减少腹膜透析患者这些并发症的产生与进展。目前主要的干预措施有以下几个方面。

4.1 西药 研究表明,阿司匹林及一些抗氧化剂如维生素C能降低CRP及IL-6的水平;他汀类药除了传统的调脂作用,还可以通过抑制炎症细胞的聚集、激活发挥抗炎作用。王健等[17]研究发现,存在高炎症状态腹膜透析患者,给予辛伐他汀治疗后,炎症因子 CRP和 IL-6水平显著降低,而抗炎症因子IL-10水平明显升高;ACEI、ARB可以降低慢性肾功能衰竭患者 TNF-α的水平。Fliser等[18]研究表明,存在微炎症状态的患者经奥美沙坦治疗后,炎症指标 CRP、IL-6、TNF-α都有显著下降 。

4.2 中药 维持性腹膜透析患者的病理阶段属中医“溺毒”、“关格”范畴,众医家认为透析后患者以脾肾气虚、阳虚为主。卫气具有驱邪外出的功能。脾肾气虚,卫气功能也相应削弱,因此卫外不固易受外邪入侵;再则,气为血之帅,气虚则无以行血,易致血瘀。左琪等[19]研究证明,以益气活血药为主要组成的益气固肾液能显著降低慢性肾功能衰竭患者血中 TNF-α水平,一定程度上改善患者的微炎症状态。张红霞等[20]研究发现,丹参、川芎等理气活血药对患者体内的 IL-6、IL-8都有不同程度的降低作用。

4.3 腹膜透析技术的改进 尽可能使用生物相容性更好的腹膜透析液及腹膜透析管路,并加强腹膜透析患者的宣教,规范腹膜透析操作技术,减少感染的发生。

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