难治性蚕食性角膜溃疡的新药物治疗

项俊 徐建江

·综述·

难治性蚕食性角膜溃疡的新药物治疗

项俊 徐建江

近年来国内外学者在难治性蚕食性角膜溃疡的药物治疗方面进行了一系列新的探索，并取得了显著的临床疗效。本文就难治性蚕食性角膜溃疡新药物的治疗进行综述。

蚕食性角膜溃疡是一种慢性、匍行性的周边角膜溃疡，可单眼或双眼发病，溃疡进展缘呈穿凿状，可沿角膜缘或向角膜中央进展，最终导致角膜变薄、瘢痕化及血管化，甚至引起穿孔，是目前临床上治疗最为棘手的致盲性眼病之一。虽然蚕食性角膜溃疡总体发病率较低，但由于其病情的严重性及复发性等特点，受到临床眼科医师的关注。由于目前仍有部分患者对传统的治疗方法不敏感，甚至产生抵抗或不能耐受其不良反应，从而导致视力丧失。现将近几年有关难治性蚕食性角膜溃疡新药物的治疗综述如下，以供眼科临床医师参考。

1 免疫抑制剂

蚕食性角膜溃疡是一种自身免疫性疾病，因此免疫抑制剂的使用对蚕食性角膜溃疡的预后起到关键的作用。

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素是最早应用于治疗蚕食性角膜溃疡的药物，它能针对自身免疫反应的多个环节发挥免疫抑制作用。初发的单眼蚕食性角膜溃疡，局部应用糖皮质激素滴眼液疗效较好，而复发性蚕食性角膜溃疡则需要联合全身应用糖皮质激素，常用药物如强的松 1～2 mg·kg-1·d-1，每晨1次，并根据溃疡愈合情况逐渐减量。由于复发性蚕食性角膜溃疡常较难控制且易反复发作，单用糖皮质激素效果并不理想[1-2]，且长期大剂量应用会导致严重的不良反应，如诱发或加重感染、消化道出血、高血压、骨质疏松、青光眼及白内障等。

1.2 环孢素A 全身应用环孢素A(5 mg·kg-1·d-1，分2次口服)或联合糖皮质激素治疗复发性蚕食性角膜溃疡疗效明显提高，但长期应用也有患者不能耐受环孢素A所致的不良反应，使其临床应用受到一定的限制。有报道[3-5]局部应用1%～2%环孢素A滴眼液后，角膜溃疡不仅能得到有效控制，并且无全身药物不良反应。虽然目前市售的环孢素A滴眼液存在着生物利用度低，刺激性大，患者依从性差等缺点[6]，但由于其疗效显著，已成为治疗难治性蚕食性角膜溃疡的一线用药。

1.3 FK506 FK506又称他克莫司，虽然其通过与环孢素A类似的作用抑制T淋巴细胞的激活，但其免疫抑制强度是环孢素A的10～100倍，且局部应用时前者更易渗透入角结膜组织[7]。有报道[7-9]局部单用0.02%～0.1% FK506滴眼液或联合角膜移植治疗蚕食性角膜溃疡，不仅临床效果显著，而且部分患者经2年左右的随访无全身不良反应。因此对环孢素A滴眼液治疗效果不佳或复发患者，可局部改用FK506滴眼液。

除以上药物外，还有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤等免疫抑制剂，由于这些药物均需全身应用，部分患者不仅对这类药物产生抵抗，而且出现严重的全身不良反应[2, 10-11]，因此有学者尝试通过以细胞因子及其拮抗剂和淋巴细胞表面分子抗体为基础的免疫疗法来阻止角膜溃疡的进一步发展，促进其愈合，减少其复发。

2 细胞因子及其拮抗剂

2.1 转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1) 转化生长因子β家族有多个成员，但免疫细胞主要产生TGF-β1。抗原激活的T淋巴细胞和脂蛋白激活的单核/巨噬细胞分泌TGF-β1，通过丝氨酸苏氨酸蛋白激酶使转录因子Smad3发生磷酸化，抑制T淋巴细胞增殖，并通过Foxp3途径诱导调节型T淋巴细胞的产生，进一步阻止初始T淋巴细胞分化成熟为效应性T淋巴细胞，减少促炎性因子的释放[12]。胡琦等[13]观察了8例经药物及手术治疗无效或复发的蚕食性角膜溃疡患者，局部使用TGF-β1滴眼液治疗1周后，眼部症状及体征即出现好转，3周时眼部刺激症状消失，溃疡愈合。TGF-β1不仅能抑制免疫炎性反应，还可能刺激角膜细胞外基质的分泌，并促使其沉积。而细胞外基质具有促进细胞生长、分化、运动、分泌等作用，有助于促进角膜溃疡的愈合。

2.2 干扰素α(interferon-α, IFN-α) IFN-α具有广谱抗病毒和免疫调节的作用，它通过与细胞表面的特异性受体结合，诱导细胞表达多种广谱抗病毒蛋白，从而抑制病毒DNA的复制及RNA的翻译，促进RNA的降解，抑制病毒蛋白的合成和转运及病毒颗粒的成熟和分泌，并能促进人类白细胞抗原Ⅰ、Ⅱ类分子的表达及增强细胞毒性T淋巴细胞、抗原提呈细胞和NK细胞等的活性[14]。Wilson等[15]报道了2例蚕食性角膜溃疡合并丙型肝炎患者，经糖皮质激素及环磷酰胺治疗无效后接受IFN-α治疗，6个月后患者不仅转氨酶转阴，角膜溃疡亦显著改善。Erdem等[16]报道了2例无丙型肝炎的蚕食性角膜溃疡患者，经IFN-α 2a局部滴眼后1周，症状及体征改善，1个月后视力显著提高，随访一年半，溃疡未复发。由于这2例患者无丙肝病毒感染，单纯用IFN-α的抗病毒作用无法解释，因此Erdem等认为IFN-α可能通过干扰促炎性因子的合成而起到多功能免疫调节作用，但其具体作用机制有待进一步研究。

2.3 抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)单克隆抗体 TNF-α是一种促炎性因子，主要由活化的单核/巨噬细胞产生，同时参与固有免疫和获得性免疫，是特异性免疫应答和炎性反应间的重要连接纽带，它在自身免疫性疾病的发病机制中起着重要作用。抗TNF-α单克隆抗体是一种新型的生物制剂，通过与可溶性和膜结合性的TNF-α结合从而阻断其生物学作用。主要药物有英夫利西单抗和阿达木单抗。英夫利西单抗是人鼠嵌合单克隆抗体，由鼠抗体的可变区和人免疫球蛋白G1的不变区所组成，而阿达木单抗则是完全人源化的免疫球蛋白G1抗体。

由于抗TNF-α单克隆抗体用于治疗免疫介导的关节疾病方面取得较好的疗效，其适应证也逐渐扩大到其他免疫炎性反应性疾病，如全葡萄膜炎和类风湿性关节炎相关的周边角膜溃疡和巩膜炎[17-18]。Fontana等[2]报道了1例曾接受结膜切除、板层角膜移植等多次手术的双眼蚕食性角膜溃疡患者，术后全身先后应用大剂量强的松、硫唑嘌呤、环孢素A、甲氨蝶呤，溃疡仍反复发作并累及植片。在停用其他免疫抑制剂的情况下，分别于第0、2、6周予患者静脉注射英夫利西单抗5 mg/kg，初次注射后患者疼痛、畏光症状明显缓解，第2次注射后角膜病灶完全消退，从第3次注射后英夫利西单抗量逐渐减为3 mg/kg，每8周1次，治疗2年，双眼角膜溃疡均未进展。其他研究者亦有类似的报道[1, 19]。Cordero-Coma等[11]报道了应用阿达木单抗治愈1例圆锥角膜术后并发的蚕食性角膜溃疡。由于环磷酰胺联合糖皮质激素治疗效果差，且患者不能耐受环磷酰胺所致的头痛、乏力等不良反应，因此予其改用阿达木单抗治疗，第0、1、7天皮下注射80 mg 阿达木单抗，然后改为每周40 mg，溃疡迅速得到控制。经10个月的持续治疗，患者视力维持在0.5，且未出现明显的不良反应。

3 淋巴细胞表面分子抗体

阿仑单抗是人源性抗CD52单克隆抗体[20]。CD52广泛分布在正常T、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及大部分恶性淋巴细胞表面，但不表达于造血干细胞。阿仑单抗与细胞表面CD52分子相结合之后，形成免疫复合物可以激活抗体依赖的细胞毒作用，从而对细胞产生溶解杀伤作用。目前该药物已被美国食品及药物管理局批准成为治疗慢性淋巴细胞白血病的常用药物之一。

Dick等[21]报道了应用阿仑单抗治疗Wegener肉芽肿所致的周边角膜溃疡，经常规免疫抑制剂治疗无效，通过静脉注射阿仑单抗10～12 mg/d，5 d后患者视力改善，炎性反应消退，仅部分患者出现轻微的首剂效应，无一例出现严重的感染。更重要的是，经阿仑单抗治疗后，患者所使用的免疫抑制剂的剂量均减至最小的维持量。Van der Hoek等[10]报道了1例化学伤后并发蚕食性角膜溃疡的患者，行溃疡周围结膜切除术后，全身联合使用大剂量的氢化可的松、环孢素A和吗替麦考酚酯，局部使用氢化可的松、环孢素A滴眼液，溃疡仍进展并引起穿孔。静脉注射阿仑单抗5 d后，角膜炎性反应显著减退，上皮愈合，眼部疼痛及畏光症状均得到缓解。之后，仅通过局部应用和口服维持量的氢化可的松，1年后溃疡未复发。

有关难治性蚕食性角膜溃疡治疗新方法的报道，因其良好的短期临床效果及极少的不良反应而给蚕食性角膜溃疡患者带来了希望。但由于蚕食性角膜溃疡总体发病率较低，这些大都是个例报道，缺乏严格的临床随机对照，不具有普遍性，另外其远期疗效及不良反应还有待观察，目前暂不能进行临床治疗的推广和应用。但在传统方法治疗无效的情况下，临床医师可以在取得患者充分信任及理解的情况下，尝试这些新方法，也许能为蚕食性角膜溃疡的治疗开辟新的领域。

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(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

徐建江(Email:jianjiangxu@126.com)

2010-01-21)