胰腺肾素-血管紧张素系统与临床疾病的相关性

黄丽 赵严 王兴鹏

胰腺肾素-血管紧张素系统与临床疾病的相关性

黄丽 赵严 王兴鹏

传统肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)被定义为循环相关系统，由血管紧张素原、肾素及血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ及其受体等组成，主要参与调节血压、水及电解质平衡。近年研究发现，机体许多器官及组织如心、肾、脑、肝、肺、生殖系统、神经系统、脉管系统及胰腺[1]等局部存在RAS。胰腺局部RAS受多种生理和病理因子活化，通过自分泌、旁分泌及细胞内分泌等途径，在刺激胰腺细胞生长、分化、增殖，诱导细胞凋亡，产生活性氧，参与组织炎症与纤维化及调节激素方面发挥重要作用[2]，并参与胰腺内、外分泌功能的调节及多种胰腺相关疾病，如胰腺炎、糖尿病等的发生、发展。

一、胰腺局部RAS

1977年，Hojima最早在狗胰腺组织中观察到血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的合成，后来陆续在小鼠、大鼠胰腺中发现局部RAS的存在。1991年Chappell在胰腺腺泡细胞中检测出了包括肾素、2型AngⅡ受体(AT2)、1型AngⅡ受体亚型(AT1a、AT1b)在内的RAS 成员的mRNA 表达,还在胰腺AR42J细胞系中检测到血管紧张素原和血管紧张素转换酶，这是人类首次在同一个细胞系中检测出全部RAS 成员[3]。晚近，Lam等[4]又证实了血管紧张素原和AT1亚型在人胰腺组织中的表达和定位，尤以胰岛和胰腺导管显著。

二、胰腺局部RAS系统生理功能及与临床疾病相关性

1．急性胰腺炎(AP)：血液微循环障碍不仅可作为AP 始发因素，也在轻症急性胰腺炎(MAP)向重症急性胰腺炎(SAP)转化过程中起着重要作用,而RAS激活是导致胰腺血液循环障碍的重要因素。AP时RAS系统激活,血浆中活性肾素含量升高,血清血管紧张素转换酶活性升高,从而导致血浆AngⅡ浓度升高，且SAP较MAP血浆AngⅡ浓度升高更为显著。Leung等[5]报道，实验性AP老鼠的胰腺RAS成员，尤其是血管紧张素原、AT1a和AT2表达增加，进而影响AP发病时的病理变化。此外，有研究提示，胰腺RAS参与调节导管和腺泡细胞的分泌：胰腺RAS通过AT1受体调节导管细胞阴离子分泌，AngⅡ剂量依赖性地增加淀粉酶的分泌和1，3，4-三磷酸肌醇的生产，该效应可被洛沙坦(AT1受体拮抗剂)抑制，不能被CGP42112 (AT2受体拮抗剂)阻止[6]。近来，在离体老鼠胰腺腺泡中，发现AT1、AT2和血管紧张素原，且外源性AngⅡ可促进该细胞淀粉酶及脂肪酶的分泌[7]。故AP时AngⅡ增加也可促进淀粉酶及脂肪酶分泌，加重AP时的自身消化。

拮抗RAS可阻断AP的炎症反应及病理损伤。在老鼠急性梗阻性胰腺炎的模型中，AngⅡ可能通过AT1介导的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化依赖的NF-κB的激活，最终促进了胰腺炎进展过程中前炎症反应。沙拉新(非特异性的AT1、AT2受体拮抗剂)可改善AP所致的损伤[8]，可能是通过抑制氧自由基激活RAS；洛沙坦(AT1、AT2拮抗剂)可减少胰腺炎所致氧化应激，可能是通过改善胰腺微循环，减少AT1介导的还原型辅酶Ⅱ氧化依赖的氧自由基的产生[9]。

2．慢性胰腺炎(CP)：CP系指胰腺反复性或持续性炎性病变导致的胰腺实质进行性纤维化。胰腺星状细胞(PSCs)是参与胰腺纤维化发生的主要效应细胞。CP时亦存在胰腺局部组织RAS激活，且有研究显示，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)可能通过抑制PSC活化减弱慢性胰腺炎所致的炎症损伤及纤维化。

张汝玲等[10]应用AT1 拮抗剂洛沙坦干预大鼠实验性胰腺纤维化，发现洛沙坦可明显改善三硝基苯磺酸诱导的大鼠胰腺炎症反应及纤维化形成,降低胰腺组织炎症细胞浸润、腺泡细胞坏死及纤维化程度,并且能降低血清淀粉酶水平，下调AT1 mRNA和蛋白的表达，而且,随治疗时间的延长其抗纤维化作用越明显。鲁临等[11]也报道，新鲜分离的PSCs不表达AT1和AT2,培养活化的PSCs仅表达AT1而不表达AT2,表明AT1为活化的PSCs惟一的AngⅡ受体，AngⅡ仅通过活化PSCs的AT1介导胰腺纤维化。Chan等[12]报道，在慢性缺氧致胰腺炎大鼠模型中，胰腺组织中血管紧张素原表达增加，AT1b和AT2选择性上调，使胰腺微循环血管进一步收缩，加剧组织缺血缺氧。

ACEI在动物实验中可有效减轻AP和CP时对胰腺组织的损伤，缓解胰腺纤维化，但其尚可引起药物性胰腺炎，且SAP患者，常存在血容量不足，药物对血压的影响也需引起重视，所以，ACEI是否能应用于临床有待进一步验证。

3．胰腺肿瘤：在人胰腺癌细胞株AR42J细胞中，阻断AT1会增加钒酸盐抑制的酪氨酸磷酸酶活性[13]；AngⅡ可引起活化的胰岛素受体磷酸化,且AT2拮抗剂PD123319和酪氨酸磷酸酶阻滞剂可以抵消该反应[14]。提示胰腺RAS通过不同血管紧张素受体亚型和多种信号转导途径平衡胰腺外分泌腺泡细胞生长。

Lan等[15]在人胰腺内分泌肿瘤中也观察到了胰岛细胞和胰腺导管细胞中血管紧张素原、AT1和AT2表达上调，而抑制ACE活性可以调节胰腺肿瘤细胞的有丝分裂和基因表达。

4．糖尿病：内分泌胰腺中也可检测到有功能的局部RAS存在[16]。胰岛血流不仅供应自身营养和氧气，还传递外界信号如血糖来调节胰岛素分泌、维持血糖平衡。同样，流经胰岛的血流也将其产生的激素，如生长抑素、前列腺素带到循环系统中。因此，胰岛血供对维持其功能很重要。

某些病理条件如缺氧、高血糖、高血脂、糖尿病、高体重、高血压及胰腺局部炎性反应下胰腺局部RAS被异常激活，进而通过改变胰岛血流动力、减少前胰岛素生物合成、增加氧化应激、纤维化及胰岛细胞凋亡等机制导致胰岛功能失调。

给离体大鼠胰腺灌注ACEI依那普利，结果发现整个胰腺血流,尤其是胰岛微循环的血流明显增加，接着向该离体大鼠胰腺补充AngⅡ，引起血管明显收缩，后者进一步引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌第一时相减少[17]，提示胰岛较外分泌胰腺的微循环产生更多AngⅡ，血流更易受损，对ACEI更敏感，胰腺局部RAS 可能通过调节胰腺血流分布，进而影响胰岛细胞胰岛素的合成和释放。亦有报道卡托普利和厄贝沙坦 ( AT1拮抗剂)可选择性促进胰岛血流、胰岛素分泌和血糖耐受[18]。

AT2存在于胰岛周边，定位于分泌生长抑素的δ细胞， Wong等[19]研究显示，AngⅡ剂量依赖地刺激RIN-14B细胞分泌生长抑素，AT2受体拮抗剂CGP42112能完全阻断这一刺激效应。

与其他组织相比，胰岛内在抗氧化能力较低，ACEI可通过抑制NADPH氧化酶诱导的氧化应激显著减轻胰岛纤维化、胰岛内氧化应激、胰岛细胞凋亡，进而减少胰岛β细胞含量丢失，改善胰岛素分泌，最终改善葡萄糖耐量，AT1和AT2受体可能均参与这些保护作用[20]。

但活化的胰腺局部RAS在多大程度上参与了胰岛功能失调及糖尿病的发生、发展过程，目前还不清楚，深入研究将会为探讨糖尿病的发病机制和治疗提供新的思路。

三、展望

正常条件下，胰腺局部RAS 和存在于循环系统及其他组织器官的RAS一样，具有多种重要的生理功能。但是，如果胰腺局部RAS 在某些病理条件下被异常激活，就会丧失对胰腺功能正常的生理调节作用，导致多种胰腺相关疾病，如急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、糖尿病的发生和发展，故胰腺组织局部RAS有望成为治疗胰腺疾病新的方向和靶点。

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2009-04-15)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.024

201620 上海,上海交通大学医学院附属第一人民医院松江南院消化科(黄丽、赵严、王兴鹏)；同济大学附属第十人民医院消化科(王兴鹏)