恶化型抗磷脂综合征与多器官衰竭

顾菲菲，邹阳春

恶化型抗磷脂综合征与多器官衰竭

顾菲菲，邹阳春

多器官衰竭；抗磷脂综合征

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以反复发生动脉或静脉血栓栓塞、反复妊娠失败(流产、早产、死胎)及血小板减少为主要表现，血循环中出现抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，aPL)。恶化型抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)又称作 Asherson综合征，是APS的一种加速进展的少见类型，最早于1992年由Asherson提出[1]，其病理特点为多发性小血管闭塞，导致快速、进行性多器官衰竭，早期文献报道死亡率约为50%，近来随着早期抗凝、皮质类固醇、血浆置换及静脉应用免疫球蛋白等治疗措施的应用，CAPS患者预后得到明显改善，死亡率下降至20%左右[2]。对于APS患者出现不明原因多器官衰竭应警惕该病的可能，临床上需要高度重视。

1 CAPS的流行病学及临床特点

APS患者中发生CAPS者不足1%[3]，CAPS患者女性多见，发病率约为男性的 2.3倍[4]。Cervera等[5]在CAPS注册研究中对280例CAPS患者分析显示，129例(49.6%)CAPS患者既往存在原发性APS，112例(40%)患有系统性红斑狼疮，其余患者大多数存在其他潜在风湿性疾病，如系统性硬化、风湿性关节炎、Behcet病及炎症性肠病等。患者的临床表现取决于发生血栓的部位，大多数病变是由于小血管闭塞所致，少数患者表现为大血管闭塞，约占 1/3[6]。临床上腹腔内脏器受累最多见[5]，主要包括肾脏(71%)，肝脏(33%)，胃肠道(25%)，脾脏(19%)，肾上腺(13%)及胰腺(8%)，其次易受累及的器官为肺脏，占66%，其中21%发生急性呼吸窘迫综合征，脑部疾病占60%，心脏疾病占52%，皮肤表现占47%[7]，比较少见的表现包括骨髓坏死、局灶性肝坏死、多发性神经病及脾或肾上腺梗死。胰腺、视网膜、外周神经受累导致局部神经炎也有报道。Garcia、Carrasco等[3]对 250例CAPS患者分析发现，71%患者有明确死因，主要包括：脑卒中(19.5%)、心脏疾病(14.1%)、感染(13.3%)、肺部疾病(7.1%)，腹部疾病(4.5%)，多器官衰竭(12.4%)。高龄及受累器官数目与死亡相关，心脏和肺部合并症与不良预后和死亡的相关性更为密切[6，8]。Cervera等[9]发现，肾脏 、脾脏、肺或肾上腺受累与不良预后也存在相关性。

2 CAPS的发病机制

血栓形成是APS的主要病理基础，也是导致患者死亡的重要原因。aPL和血栓形成之间存在显著相关性，随抗体滴度升高血栓风险提高，aPL导致血栓形成倾向的机制尚未完全清楚，目前认为可能与aPL致自身免疫反应、血管内皮细胞受损、血小板消耗、补体水平降低及凝血纤溶系统异常有关[10，11]。

CAPS的病理生理机制尚不清楚，虽然有学者提出一些理论[12]，但未被明确证实。CAPS的发病与多种因素有关，53%患者存在触发因素[5]，其中感染最常见，占35%，其次是手术、外伤和侵入性操作，占13%，肿瘤相关占8%，抗凝药物中断占8%，产科合并症占6%[13]，还有许多患者找不到明确的触发因素[9，14]。1998年 Kitchens等[15]提出在CAPS患者血凝块继续产生凝血酶、纤溶酶原激活物抑制剂增加、凝血激活产物增加以及自身抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ消耗，从而引起进行性凝血反应，被称作“血栓风暴”。Vega OstertagⅠ等[16]提出aPL，特别是抗β2糖蛋白Ⅰ(β2-GPⅠ)，在内皮细胞激活中的作用可能是APS患者血栓形成的病理机制。Asherson和Shoenfeld等[17]提出“分子模拟”理论，一些感染过程中产生的物质引起抗β2-GPⅠ合成，导致内皮细胞激活和发生凝血过程[18]。另外，CAPS的发生可能与患者的遗传易感性有关，近来发现了一些与aPL产生和活性相关的遗传因素，如Val 247β2-GPI等位基因[19]。

3 CAPS分类标准[20]

2003年公布的关于CAPS分类标准及治疗指南的国际共识声明中指出：(1)≥3个器官、系统和(或)组织受累的证据；(2)临床表现同时或在1周内出现；(3)至少1个器官或组织的组织病理学证实存在小血管闭塞；(4)实验室证实出现抗磷脂抗体〔LA和(或)aCL抗体〕。如果患者符合以上四项诊断标准称为“明确的”CAPS；如果出现下列情况称为“可能的”CAPS：(1)四项标准中仅有2个器官和(或)组织受累；(2)缺少至少相隔6周的实验室证据；(3)符合 1、2、4 项；(4)符合 1 、3、4 项 ，尽管给予抗凝治疗，第3个器官/系统受累发生在1周以后且在1个月之内。该标准的敏感性为 90.3%，特异性为99.4%。需要强调的是，上述标准大部分是经验性的，用于进行分类，而不是用来对患者进行严格诊断。

4 CAPS治疗及预后

即使对CAPS患者进行积极治疗，其短期预后仍然难以确定，但对于度过急性期而存活的患者远期预后良好。由于缺少前瞻性研究，目前尚无CAPS的最佳治疗方案。联合应用抗凝治疗、皮质类固醇及血浆置换或静脉应用γ球蛋白者生存率最高，约为 70%。目前可推荐的治疗指南建议如下[4，20]：

4.1 首先处理触发因素 充分应用抗生素治疗相关感染；迅速切除坏死器官；对于接受侵入性操作的APS患者应高度警惕CAPS发生，无论进行多么轻微的操作都应保证充分的胃肠外抗凝药物覆盖全程。

4.2 如果患者的情况未危及生命，应用有效抗凝和大剂量类固醇治疗 抗凝治疗静脉肝素通常应用7～10 d，随之口服抗凝药物，使INR在3左右。皮质类固醇通过抑制过度的细胞因子炎性反应，主要用于治疗广泛组织坏死引起的全身性炎症反应综合征，推荐应用甲泼尼龙(甲基强的松龙)1000 mg/d，至少 3 d，根据患者的反应决定是否继续应用。

4.3 如果患者情况危急，需加用血浆置换和(或)静脉输注γ球蛋白 血浆置换能够改善经典APS患者预后，也用于治疗小血管闭塞引起的血栓性血小板减少，在血浆置换过程中，同时去除aPL、细胞因子或其他炎性介质至关重要。需要强调的是，替换血浆的最佳液体目前尚存争议，根据指南推荐，CAPS注册研究中大多数使用新鲜冰冻血浆，但由于新鲜冰冻血浆不仅含有天然的抗凝物质(如抗凝血酶Ⅲ及蛋白C)，而且含有和一些凝血因子，可能加重CAPS血栓风暴[16，22，23]。近来研究发现 ，白蛋白溶液能够减少输注血浆导致的变应性反应，可以用来替换血浆[23，24]。

静脉注射免疫球蛋白对于严重血小板减少的患者尤其有益，应在停用血浆置换后，推荐剂量0.4 mg/(kg◦d)，应用4～5 d。有报道大剂量、快速输注免疫球蛋白时发生血栓形成，特别是在合并糖尿病、高血压或高胆固醇血症的老年患者，但考虑到大多数CAPS患者同时接受抗凝治疗，免疫球蛋白成为一项主要的治疗措施[22]。

4.4 如果临床症状无改善，其他治疗包括

4.4.1 环磷酰胺：CAPS注册研究显示应用环磷酰胺与不良预后相关，因此不推荐常规应用，但可用于血浆置换后出现系统性红斑狼疮突发时预防α PL反跳[20，22]。

4.4.2 利妥昔单抗：是近来使用的生物制剂抗CD-20分子，主要应用于CAPS引起的严重血小板减少[22，25]。利妥昔单抗可使多数CAPS患者血液方面指标改善，但由于CAPS患者同时接受抗凝及多种免疫抑制药物，无法评估其抗血栓效应[22]。

4.4.3 其他药物：如前列环素、重组蛋白C、达那唑、环孢素A、硫唑嘌呤、纤溶药物、蝮蛇抗栓酶及去纤维蛋白多核苷酸[9]。理论上对于难治性CAPS的治疗可能有重要作用。在APS实验模型显示，羟氯喹、他汀类药物、补体抑制剂、细胞因子拮抗剂及其他靶向治疗对于 aPL持续阳性的患者可能有益[22，26]。

4.5 支持治疗 如血液透析、机械通气、血管活性药物及抑制全身炎症反应综合征的皮质类固醇等。

CAPS在临床上表现为恶化进展，死亡率高且无标准化的治疗方案，造成CAPS的诊断及治疗具有挑战性，因而常常被忽视。作为多器官衰竭的病因之一，临床医师，特别是肾病专业医师应警惕该综合征的可能性，早期诊断及早期严密治疗是提高CAPS患者生存率的关键，因此临床医师应该提高对这一少见疾病的认识。

[1] Asherson RA.The catastrophic antiphospholipid syndrome[J].J Rheumatol，1992，19(4)：508-512.

[2] Espinosa G，Bucciarelli S，Asherson RA，et al.Mor-bidity and mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome：pathophysiology，causes of death，and prognostic factors[J].Semin Thromb Hemost，2008，34(3)：290-294.

[3] Garcia Carrasco M ，Escarcega RO，Mendoza Pinto C，et al.Preventing death in the catastrophic antiphospholipid(Asherson)syndrome[J].Isr Med Assoc J，2007，9(8)：628-629.

[4] Asherson RA.Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies：the catastrophic antiphospholipid(Asherson's)syndrome[J].Immunobiology，2005，210(10)：727-733.

[5] Cervera R，Bucciarelli S，Plasin MA，et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome(CAPS)：descriptive analysis of a series of 280 patients from the"CAPS Registry"[J].J Autoimmun，2009，32(3-4)：240-245.

[6] Asherson RA.The catastrophic antiphospholipid(Asherson's)syndrome[J].Autoimmun Rev，2006，6(2)：64-67.

[7] Incalzi RA，Gemma A，Moro L，et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome presenting with multiorgan failure and gangrenous lesions of the skin[J].Angiology，2008，59(4)：517-518.

[8] Bucciarelli S，Espinosa G，Cervera R，et al.Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome：causes of death and prognostic factors in a series of 250 patients[J].Arthritis Rheum，2006，54(8)：2568-2576.[9] Cervera R，Font J，Gomez Puerta JA，et al.Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome[J].Ann Rheum Dis，2005，64(8)：1205-1209.

[10] Ortega Hernandez OD，Agmon Levin N，Blank M ，et al.The physiopathology of the catastrophic antiphospholipid(Asherson's)syndrome：compelling evidence[J].J Autoimmun，2009，32(1)：1-6.

[11] Forastiero R，Martinuzzo M.Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome[J].Lupus，2008，17(10)：872-877.

[12] Cervera R，Asherton RA.Catastrophic antiphospholipid syndrome[J].Pathophysiol Haemost Thromb，2006，35(1-2)：181-186.

[13] Bucciarelli S，Espinosa G，Asherson RA，et al.The acute respiratory distress syndrome in catastrophic antiphospholipid syndrome：analysis of a series of 47 patients[J].Ann Rheum Dis，2006，65(1)：81-86.

[14] Asherson RA.The catastrophic antiphospholipid(Asherson's)syndrome in 2004-a review[J].Autoimmun Rev，2005，4(1)：48-54.

[15] Kitchens CS.Thrombotic storm：when thrombosis begets thrombosis[J].Am J M ed，1998，104(4)：381-385.

[16] Vega Ostertag ME，Pierangeli SS.Mechanisms of aPL-mediated thrombosis：effects of aPL on endothelium and platelets[J].Curr Rheumatol Rep，2007，9(3)：190-197.

[17] Asherson RA，Shoenfeld Y.The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome-molecular mimicry[J]?J Rheumatol，2000，27(1)：12-14.

[18] Kajiwara T，Yasuda T，Matsuura E.Intracellular trafficking of beta2-glycoproteinⅠcomplexes with lipid vesicles in macrophages：implications on the development of antiphospholipid syndrome[J].J Autoimmun，2007，29(2-3)：164-173.

[19] Yasuda S，Atsumi T，Matsuura E，et al.Significance of valine/leucine247 polymorphism of beta2-glycoproteinⅠ in antiphospholipid syndrome：increased reactivity of anti-beta2-glycoproteinⅠautoantibodies to the valine 247 beta2-glycoproteinⅠvariant[J].Arthritis Rheum，2005，52(1)：212-218.

[20] Asherson RA，Cervera R，de Groot PG，etal.Catastrophic antiphospholipid syndrome：international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines[J].Lupus，2003，12(7)：530-534.

[21] Uthman I，Shamseddine A，Taher A.The role of therapeutic plasma exchange in the catastrophic antiphospholipid syndrome[J].Transfus Apher Sci，2005，33(1)：11-17.

[22] Erkan D.Therapeutic and prognostic considerations in catastrophic antiphospholipid syndrome[J].Autoimmun Rev，2006，6(2)：98-103.

[23] Bortolati M，Marson P，Fabris F，et al.Recovery from catastrophic antiphospholipid syndrome by a plasma exchange procedure：report of four cases and review of the literature[J].Autoimmun Rev，2009，8(4)：297-301.

[24] M arson P，Bagatella P，Bortolati M，et al.Plasma exchange for the management of the catastrophic antiphospholipid syndrome：importance of the type of fluid replacement[J].J Intern Med，2008，264(2)：201-203.

[25] Rubenstein E，Arkfeld DG，Metyas S，et al.Ritux imab treatment for resistant antiphospholipid syndrome[J].J Rheumatol，2006，33(2)：355-357.[26] Erkan D，Lockshin MD.New approaches for managing antiphospholipid syndrome[J].Nat Clin Pract Rheumatol，2009，5(3)：160-170.

R593.2

A

1671-5403(2010)03-03

100028，北京市，煤炭总医院心脏中心

邹阳春 ，E-mail：springzou99@126.com

2009-02-19；

2009-04-27)