外科手术治疗2型糖尿病的相关胃肠道激素研究进展

张弘玮 狄建忠 张频

·综述与讲座·

外科手术治疗2型糖尿病的相关胃肠道激素研究进展

张弘玮 狄建忠 张频

2型糖尿病是一常见疾病，目前的治疗很少能使患者血糖完全恢复正常。治疗肥胖症的胃转流手术(gastric bypass,GBP)和胆胰转流手术(biliopancreatic diversion,BPD)可使80%～90%病态肥胖的糖尿病患者血糖、血胰岛素、糖化血化蛋白浓度持久地处于正常水平，对并存的2型糖尿病治愈率达83%～86%[1]。GBP和BPD使十二指肠和至少部分空肠无食物通过，产生两个明显的后果：未消化或未完全消化的食物较早被送至回肠；十二指肠和空肠被排斥出肠-胰岛素轴。提示外科手术对糖尿病的影响是因胃肠道激素分泌的改变介导所致，可能与血清瘦素、肠高血糖素、抑胃肽、胰岛素样生长因子-1和胰高血糖素样肽[2]的水平改变相关，也可能是其他未知胃肠激素水平改变调节所致。

一、肠降血糖素

肠降血糖素是在体内发挥促胰岛素分泌或起胰岛素样作用从而影响血糖控制的一类胃肠多肽类物质，这类物质存在的假说是基于一个现象，即：口服葡萄糖激发的胰岛素释放总量是等量葡萄糖静脉内给药所激发的胰岛素释放总量的2～3倍。该类物质包括抑胃肽、胰高血糖素样肽-1、胰岛素样生长因子-1等。

1．抑胃肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)：目前对外科手术治疗2型糖尿病普遍认同的作用机制是肠-胰岛轴改变引起的近端空肠释放GIP减少，从而导致胰岛素抵抗的消失或胰岛素敏感性的提高。GIP为哺乳动物十二指肠和空肠黏膜K细胞产生的一种多肽，属于促胰液素族。糖类和脂肪的摄入可刺激GIP的释放，释放量在摄食后15～30 min达到高峰。GIP主要通过与其受体GIPR 结合，发挥着葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用，尤其对胰岛素早期相分泌更为重要[3]；并且能够直接作用于脂肪细胞,剂量依赖性增强脂蛋白脂酶活性，促进脂肪酸的合成、脂肪酸进入脂肪组织、β细胞增生和存活。文献报道[4-6]，未消化或者部分消化的食物通过近端小肠，刺激近端小肠壁上的K细胞，使其释放GIP水平增加，造成胰岛素抵抗,引起血糖水平增加,导致2型糖尿病。GBP(或十二指肠空肠旷置)术后,减少或停止了对近端小肠的刺激，从而减少K细胞释放GIP，缓解K细胞过度增生并使得肠内及循环中GIP浓度显著下降，这依次抑制了胰岛的肥大和β细胞的过度增生，解除了高胰岛素血症及胰岛素抵抗，使2型糖尿病获得了长期的治愈。

2．胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)：GLP-1主要由存在于远端小肠和结肠的L-细胞合成和分泌。GLP-1是肠-胰岛轴中控制2型糖尿病最核心的介导因子，其主要生物学作用包括：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌与合成[7]；抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰岛素/胰高血糖素比值符合生理状态[8-9]；抑制胰岛β细胞的凋亡，诱导β细胞再生[10]；抑制肝糖输出和促进外周组织葡萄糖增加胰岛素敏感性，该作用不依赖对胰岛素和胰高血糖素的分泌调节[11]。

GLP-1分泌调节由食物刺激及胃肠道神经内分泌机制参与[7]，行转流手术后，未消化或部分消化的食物及早进入末端回肠，改变肠-胰岛轴，刺激小肠上皮L细胞大量分泌GLP-1[12-13]，从而降低血糖。

3．胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)：IGF-1是近年来诸多学者研究较多的一类激素，它与胰岛素是同源的肽类激素。体内循环的IGF-1多为肝脏合成，进入血循环后主要以与IGF-1结合蛋白(IGFBP)结合形式存在[14]，其受体(IGF-1R)广泛存在于消化系统等体内各个部位，主要受生长激素的负反馈机制调控，但胰岛素和营养状况也是重要的影响因素[15]。目前对其作用机制的主要观点倾向于IGF-1-胰岛素轴假设[16]，认为：(1)IGF-1在胰岛素抵抗增加的情况下通过摄取外周葡萄糖来协助维持血糖水平正常；(2)高IGF-1引起外周组织对FFA的大量摄取，降低FFA对胰岛素敏感性的负面影响及对胰岛β细胞的脂毒性[17]，逆转糖尿病周围神经病变[18]；(3)IGF-1与胰岛β细胞有潜在联系，其机制并非直接增进β细胞的复制，而是起到抗凋亡的作用[19]，并在2型糖尿病发展早期协助β细胞数量的保存和功能的维持[20]。转流手术后体内IGF-1水平增加，起到降低血糖及其一系列的作用。

4．酪氨酸-酪氨酸肽(peptide tyrosine tyrosine,PYY)：PYY由36个氨基酸组成，同样由小肠黏膜分泌GLP-1的L细胞所合成分泌。除了激素和神经介导以外，PYY也可由肠内营养刺激释放[21]。PYY有着外周和中枢两种效应：外周抑制胃酸分泌和胰腺外分泌，并且延迟食物通过盲肠的时间；中枢性抑制食欲，并促使体重下降。肥胖患者体内餐后PYY应答迟钝，导致餐后对饱食感反应延迟。

研究表明，转流手术(尤其GBP)后空腹PYY量上升[22]，更重要的是餐后的PYY反应能力显著提高[22-23]。这可能是转流术后血糖稳定及早期体重下降，并且使得患者的胰岛素抵抗得以缓解[24]的原因之一。

二、抗肠降血糖素

抗肠降血糖素是指胃肠道内抑制胰岛素分泌、延迟胰岛素反应、损害胰岛素作用，与肠降血糖素相拮抗的一类物质。

瘦素(leptin)是由肥胖基因(ob基因)产生的一种内分泌激素。近年来研究发现，不仅脂肪组织，胃黏膜上皮细胞也可分泌瘦素，外周组织的瘦素受体以ob-Ra为主。国内外大多数临床研究表明，瘦素与胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素抵抗的独立危险因素。目前大多学者主要支持Kiefer等[25]提出的脂肪-胰岛素轴反馈调节假说：在脂肪组织和胰岛B细胞之间通过瘦素和胰岛素形成一个双向反馈环，一旦双向反馈环遭到破坏，即出现胰岛素抵抗。胰岛素是血浆瘦素浓度的决定因素，参与调节热卡摄入对瘦素的效应，同时，瘦素又抑制胰岛素的分泌,并抑制前胰岛素mRNA的表达，降低胰岛素启动子转录活性。消化道重建手术后，空回肠较早受纳未消化或消化不充分的食物，刺激瘦素的分泌水平，但机制尚未清楚。

三、手术治疗2型糖尿病其他相关激素

1．胃激素调节肽(ghrelin)：文献报道[26]，胃捆扎术并没有改变胃肠道通路，术后仍有相当一部分糖尿病患者得到治愈。由此可见,肠-胰岛轴机制不能完全解释血糖控制的原因，这提示了胃分泌的激素在此过程中亦起到重要作用。

Ghrelin是一种主要由胃分泌的肽类激素，另外，胰腺ε细胞也可少量分泌。实验表明动物体内注射leptin也可以促使胃内ghrelin表达升高[27]。Marchesini等[28]报道，2型糖尿病小鼠血浆ghrelin水平与空腹血清胰岛素水平呈显著的负相关，推测2型糖尿病小鼠血浆ghrelin水平的下降与其胰岛素抵抗所引起的高胰岛素血症相关，ghrelin血浆水平下降可能具有防止肥胖和2型糖尿病继续发展的作用。Espelund等[29]的实验说明胰岛素与血糖水平都不是调节ghrelin分泌的关键因素。相反，若注射ghrelin则可以降低胰岛素浓度，并使血糖升高，表明ghrelin浓度和活性的异常可能促使糖代谢紊乱，诱导胰岛素抵抗。

2．胰多肽(pancreatic polypeptide,PP)：PP是在蛋白质和高脂食物刺激下由胰岛郎格罕斯细胞释放的肽类激素。餐后PP水平的提升使得胃排空减慢并且抑制进一步对食物的摄取，从而控制血糖及胰岛素水平；迷走神经的调控是稳定胰腺释放PP的重要机制。转流术后PP水平保持不变或者有所下降[30]。但Karamanakos等[22]的研究结果相反。术后如此的差异可能是因为不同的手术方式造成保留迷走神经的与否，从而导致了胰腺分泌PP的改变，提示胃转流手术对迷走神经的影响可能是导致PP参与改变术后血糖及胰岛素水平的因素。

3．生长激素(growth hormone,GH)：GH是垂体前叶分泌的一种含191个氨基酸的多肽。多项研究提示，GH与转流术后改变的胃肠道激素联系密切[31]。GH在BPD术12～24个月之后，对GHRH的应答能力亦显著提高，并且和胰岛素分泌有着强烈的负相关性，提示GH也参与手术治疗糖尿病的机制[32]；另一方面，GH是影响IGF-1合成和释放的主要因素[15]，且IGF-1在体内的水平变化与GH的释放平行。在外科手术后，GH显著提高血清IGF-1水平，提示可能GH在转流手术后通过自身以及影响血清IGF-1水平两条途径参与治疗糖尿病。

四、总结

目前对于外科手术治疗2型糖尿病的机制尚不明确，存在多种假设，对于GIP、GLP-1水平的调节机制的研究是当前的热点和重点，相关激素研究的突破有望为外科手术治疗2型糖尿病提供理论基础，而GLP-1作为治疗糖尿病的新靶点的临床药物研究也前景广阔[33],使大多数学者普遍认同肠-胰岛轴机制。但仍有相当一部分手术未改变肠道结构而治愈糖尿病的案例并不能由肠-胰岛轴机制所解释，这提示有诸多因素和复杂的相互关系参与其中，可能存在多条胃肠道激素-胰岛轴甚至胃肠道激素-垂体激素-胰岛轴的改变。我们认为通过系统大量的不同胃肠转流手术治疗2型糖尿病，结合对ghrelin、leptin、GH等激素及激素相关性研究的进展是更深一层揭示其中联系的突破。

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2010-06-23)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.05.031

200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院普外科