百令胶囊联合MMF、甲泼尼松及拉米夫定治疗乙肝病毒相关性肾炎的疗效观察

刘 军， 辛克明， 王晓彤， 王 艳

(1.青岛市第八人民医院肾内科，山东青岛266100;2.青岛大学医学院附属医院肾内科，山东青岛266003)

自1971年Combes等首先描述了第一例具有持续HBsAg抗原血症的患者发生了膜性肾病至今，10余年来已逐渐对乙型肝炎病毒(HBV)感染与肾小球肾炎发病之间的关系以及致病方式，形成共识。肾小球肾炎已公认为是HBV感染引起的最常见肝外病变，又称乙型肝炎病毒相关性肾炎，简称HBVGN((hepatitis B virus associated－glomerulonephritis，HBV－GN)。我国属HBV高流行区，乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的发病率为16.6%～32%。其病情进行性发展，预后差，目前尚缺乏有效的防治方法。我们对25例HBV－GN患者在抗病毒、激素和MMF的基础上应用百令胶囊治疗，取得较满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例选择 收集我院2007年6月－2009年6月在我院住院治疗并且具有完整临床和病理资料的乙型肝炎病毒相关性肾炎患者25例，男17例，女8例;年龄2l～65岁，平均(39.6±11.2)岁。肾活检结果为膜性肾病(MN)15例，系膜增生性肾炎(MsPGN)7例，微小病变(MCD)2例，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)1例。排除标准:经抗病毒、保肝治疗4周后乙型肝炎病毒DNA(HBV－DNA)定量大于或等于105copies/mL、肝功能严重异常(ALT＞80 U/L)及肾功能异常者。全部病例均知情同意。

1.1.2 诊断标准 诊断标准参照HBV－GN的相关诊断标准［1］:(1)血清HBV抗原阳性;(2)患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病;(3)肾切片中找到HBV抗原。其中(3)为诊断必备条件。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方案 全部病例均应用拉米夫定0.1 g 1次/d，疗程12月。泼尼松龙:(0.5～1)mg/(kg·d)治疗8～12周后，逐渐递减剂量至0.2 mg/(kg·d)维持。吗替麦考酚酸酯(MMF):1.5 g/d×3～6个月，当蛋白尿减至0.5 g/d时，剂量减至1.0 g/d维持。缬沙坦(代文):80 mg，1次/d×12月。百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司生产)每日6.0 g，分3次服。平均随访期限为(24±10.3)周。

1.2.2 实验室检查 常规检测包括24小时尿蛋白定量，血清白蛋白(Alb)，胆固醇(CHO)及谷丙转氨酶(ALT)。转化生长因子－β1(TGF－β1)测定采用双抗体夹心的酶联免疫吸附法(ELISA)，根据标准曲线回归方程得出TGF－β1浓度水平(试剂购自德国DRG公司)，严格按照说明书操作。如血样不能即刻分析则于－70℃冰箱保存。

1.2.3 肾脏组织病理学检查 全部患者均进行肾穿刺活检术，常规光镜(包括 HE、PAS、Masson、PASM染色)和免疫荧光检查。并对石蜡切片进行乙肝免疫组化染色(ABC法)检测肾组织中HBsAg、HBcAg。

1.2.4 疗效观察:(1)完全缓解:尿蛋白量＜0.3 g/d，肾功能稳定，Alb、ALT正常。(2)部分缓解:尿蛋白量较治疗前下降大于50%，肾功能稳定，Alb较治疗前升高(＞30 g/L)，ALT较治疗前下降大于50%。(3)无效:症状及实验室检查均无明显改善。

2 结果

2.1 治疗前后各临床指标的变化 患者血浆白蛋白治疗后较治疗前逐渐升高，在24周达正常水平。24 h尿蛋白定量较治疗前明显下降，在4周与治疗前比较有统计学意义(P＜0.05)。治疗后胆固醇和ALT亦明显下降。TGF－β1在24周时与治疗前比较有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

2.2 病理类型的差异对疗效的影响 9例MN治疗12周时部分缓解，2例完全缓解，4例治疗24周仍无效。7例MsPGN中3例4周时起效，12周完全缓解;3例12周时获得部分缓解，1例24周时无效。1例MCD 4周时蛋白尿已转阴，另1例8周时完全缓解。1例FSPGN于24周时获得部分缓解。

2.3 有效性评价 25例患者中，完全缓解和部分缓解占5例，无效5例，总有效率为80%。

表1 25例患者治疗前后各临床指标参数的比较

3 讨论

HBV－GN以男性多见，肾脏受累可表现为蛋白尿、镜下血尿伴轻中度肾功能不全，其中约20%的患者表现为肾病综合征，半数患者出现中度肾功能不全。肾脏病理最常见的是膜性病变，其次为MsPGN、系膜增生性肾炎、微小病变、局灶性肾小球硬化及IgA肾病。本组25例患者中膜性肾病(MN)15例，系膜增生性肾炎(MsPGN)7例，微小病变(MCD)2例，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)1例，符合相关报道。

对于HBV－GN的治疗，目前国内外均缺乏标准化治疗方案，但普遍强调抗病毒治疗，对激素和免疫抑制剂的使用还存在争议。本组在应用抗病毒药物、激素及MMF基础上使用百令胶囊治疗，发现对治疗效果起主要影响的是病理类型的差异。本组2例MCD患者8周内获得完全缓解，7例MsPGN患者中有6例在随访的24周内获得完全或部分缓解。FSGS需要治疗较长时间才可以获得疗效，而MN则效果较差，与有关文献一致［2－3］。

HBV－GN可以导致肾间质纤维化，进而进展至慢性肾功能衰竭，故早期予以积极治疗防止疾病的进展就显得尤为重要。Lebensztejn等［4］发现在因肝炎所致肝纤维化儿童患者中，血清TGF－β1明显升高。TGF－β1调控细胞增殖和分化，促进系膜细胞合成和分泌细胞外基质(ECM)，抑制细胞外基质的降解，加速其在肾小球系膜区的积聚而导致纤维化。百令胶囊是人工培养的冬虫夏草菌丝，经生物工程方法制成的中药制剂。主要成分是D－甘露醇、虫草酸、载体生物碱、19种氨基酸、多种维生素及微量元素，具有补肺肾、益精气及止咳化痰作用。临床研究证明，百令胶囊可保护肾小管Na+－K+－ATP酶，促进肾小管上皮细胞产生并分泌表皮因子，增加免疫活性，从而促进肾小管上皮细胞再生所致，有效改善损伤的肾小管功能，抑制肾小管萎缩和肾间质纤维化［5］。本组25例患者在随访24周后虽然没有再次行肾穿刺病理活检，但反映肾间质纤维化的主要指标TGF－β1在治疗24周后与治疗前比较显著下降，与治疗前比较有统计学意义(P＜0.01)。推测百令胶囊可通过抑制TGF－β1表达，阻止肾小球细胞及肾间质成纤维细胞合成ECM，进而使肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞转分化成肌纤维细胞，合成及分泌间质胶原减少，最终延缓了疾病的进展。

由于样本量小，随访时间短，百令胶囊联合MMF、甲泼尼松及拉米夫定可作为临床治疗乙肝病毒相关性肾炎的一种选择，但其有效性和安全性尚需要随机、长程、大样本对照研究来证实。

［1］中华内科杂志编委会.乙型肝炎相关性肾炎座谈会纪要［J］.中华内科杂志，1990，29(9):519－521.

［2］陆福明，丁小强，陈 楠.吗替麦考酚角治疗原发性肾病综合征的前瞻性多中心临床研究［J］.中华肾脏病杂志，2004，20:238－241.

［3］Day CJ，Cockwell P，Lipkin GW，et al.Mycophenolate mofetil in the treatment of resistant idiopathic nephritic syndrome［J］.Nephrol Dial Transplant，2002，17:2011－2013.

［4］Lebensztejn DM，Sobaniec LM，Kaczmarski M，et al.Serum concentration of transforming growth factor(TGF)－beta 1 does not predict advanced liver fibrosis in children with chronic hepatitis B［J］.Hepato Gastroenterol，2004，51(55):229－233.

［5］Pantsulaia T.Role of TGF－beta in pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Georgian Med News，2006，(131):13－18.