慢性炎症与血透患者促红细胞生成素低反应性关系研究

王 蕾 孙 晓 王晓东

(泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000)

尽管rHuEPO是治疗肾性贫血的有效药物，但是维持性血透患者对rHuEPO存在反应性差异。我们选择本院透析中心患者40例，研究体内慢性炎症对rHuEPO反应性的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1研究对象

入选标准：稳定透析6个月以上，透析充分，KT/V>1.3，URR>70%，EPO使用6个月以上；无急性感染及严重肝脏疾病，无外伤、手术、失血性疾病、肿瘤及骨髓造血异常；无明显铁、叶酸和VitB12缺乏；无严重的继发性甲旁亢；未用含铝的磷结合剂；rHuEPO均采用透析结束前皮下注射；近3个月未输血。

本透析中心共40例患者入选，根据NKF-DOQI指南血红蛋白目标值[1]分为2组，rHuEPO反应低下组：18例，男10例，女8例，平均年龄(58.61±10.35)岁，平均病程(37.24±15.21)月，EPO用量(9000±0.00) u/w，其中慢性肾小球肾炎11例，高血压肾小动脉硬化3例，多囊肾2例，梗阻性肾病1例，慢性肾盂肾炎1例。rHuEPO反应良好组：22例，男15例，女7例，平均年龄(57.45±9.11)岁，平均病程(35.32±18.29)月，EPO用量(6681±1893) u/w，其中慢性肾小球肾炎12例，高血压肾小动脉硬化2例，慢性间质性肾炎3例，多囊肾2例，糖尿病肾病1例，原因不明2例。另外选择健康对照组20例。

1.2方法

1.2.1标本采集 血液透析患者均于透析前动静脉瘘处取血，健康对照组于清晨空腹取肘静脉血，分别检测hs-CRP、IL-6、TNF-α。

1.2.2血清hs-CRP透射比浊法测定，采用美国Beckman化学分析仪；血清IL-6、TNF-α的检测采用双抗体夹心ABC-ELISA法，所用试剂由北京诺诗生物技术公司提供。

1.2.3血液透析患者常规检测血清铁蛋白(微粒子发光法)、血清铁和总铁结合力(亚嗪比色法)计算转铁蛋白饱和度、iPTH(电发光法)、叶酸和VitB12(微粒子酶联免疫法)、肉毒碱(紫外酶法)、透析前后血尿素氮和肌酐水平。

透析充分性计算：Kt/V=-ln(R-0.008t)+(4-3.5R)UF/W URR=100(1-Ct/Co)

1.3统计方法

应用SPSS13.0统计软件处理数据。所有数据以均数±标准差表示。两组间比较采用t检验。多个样本的比较采用方差分析，以P<0.05表示有统计学差异。

2 结 果

2.1维持性血透患者 rHuEPO反应不同的两组间临床指标的比较(表1)

rHuEPO反应良好组和反应低下组的血清铁蛋白和TSAT差异无显著性意义(P>0.05)，两组的血清iPTH、叶酸和维生素B12均无显著性差异(P>0.05)，Kt/V和URR亦无显著性差异(P>0.05)。

表1 rHuEPO反应良好组和反应低下组临床指标比较

2.2各组间慢性炎症指标水平的比较(表2)

尿毒症MHD患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明显高于对照组(P<0.01)，rHuEPO低反应组的炎症指标水平明显高于反应良好组(P<0.01)。

表2 各组之间慢性炎症指标的比较

注：与健康对照组比较，*P<0.05;与反应良好组比较，ΔP<0.05。

3 讨 论

尽管rHuEPO是治疗贫血的有效药物，但是相当一部分ESRD患者血红蛋白不能达到目标值11～12 g/dl[2]，本研究中每周EPO最大用量为9000 u[(120～180)u/(kg·w)]。在使用相同剂量的rHuEPO的情况下，部分病人可达到目标值11 g/dl，即rHuEPO反应良好组，血红蛋白不能达到目标值，为rHuEPO反应低下组。本实验我们选择的尿毒症维持性血透患者rHuEPO的用量均已用到了rHuEPO应用所规定的治疗剂量，rHuEPO低反应组所用剂量比反应良好组所用剂量要大，说明维持性血透患者存在rHuEPO反应性的差异。

rHuEPO反应不足最常见的原因是铁缺乏，另外继发性甲状旁腺功能亢进和铝中毒等也是引起rHuEPO低反应性的原因之一，本实验中MHD两组患者的血清铁蛋白分别为(288.0±27.56)ng/ml和(281.1±33.26)ng/ml，TSAT分别为(29.93±2.98)%和(28.92±2.95)%，两组之间无明显统计学差异，且均不存在铁缺乏。我们选择的病例无继发性甲旁亢，血iPTH水平正常。两组患者均应用统一的透析液，未用含铝的磷结合剂，rHuEPO反应不同的两组患者的叶酸和维生素B12水平均无显著性差异，Kt/V>1.3，URR>70%，透析充分，且两组无统计学差异。rHuEPO反应良好组和反应低下组的血清肉毒碱水平分别为(17.32±8.27)μmol/L和(18.21±6.54)μmol/L，P>0.05，两组之间无明显统计学差异。

近几年认为尿毒症体内存在慢性炎症，尿毒症患者肾脏清除率减低可引起细胞因子水平的增加，氧化糖基化终末产物及羰基产物等致炎毒性物质的增加，尿毒症替代治疗如血透患者由于存在造瘘处感染、透析膜或透析液与机体的生物不相容性等，机体容易存在慢性炎症状态。本研究表明尿毒症MHD患者慢性炎症标志物CRP、IL-6、TNF-α的水平显著高于健康对照组，充分证实了尿毒症维持性血透患者普遍存在慢性炎症状态的观点[3]。

近几年国外许多学者开始关注慢性炎症的急性期反应和炎症因子在促红细胞生成素低反应性中的作用[4]。研究表明急性期反应的标志物与rHuEPO低反应性有相关关系，特别是血清CRP可以预测血液透析患者rHuEPO的低反应性[5]。血液透析患者炎症因子TNF-α、IL-1、和IFN-γ等的升高可以影响rHuEPO的反应性[6]。我们研究发现，维持性血透患者rHuEPO反应低下组的hs-CRP水平(4.71±2.54 mg/L)明显高于反应良好组(3.24±1.76 mg/L)和健康对照组(1.76±0.51 mg/L)。炎症因子IL-6和TNF-α水平在rHuEPO反应低下组明显高于反应良好组和健康对照组，说明炎症因子水平可以预测rHuEPO的反应性。炎症因子是否可以直接引起rHuEPO反应低下目前还不清楚，有研究认为炎症因子对红系祖细胞的抑制作用主要是通过改变机体对EPO的敏感性而起作用。

本研究通过对维持性血液透析患者rHuEPO反应性与慢性炎症标志物水平的研究，得出结论如下：尿毒症维持性血透患者慢性炎症普遍存在，且为rHuEPO低反应性的重要原因之一，检测血清急性期反应蛋白hs-CRP和炎症因子IL-6、TNF-α可以作为预测rHuEPO的反应性的重要指标。

[1] Eschbach J, DeOreo P, Adamson J, et al. RHuEPO clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure[J]. Am J Kidney Dis,1997, 30(Suppl3):S192-S240.

[2] Burton C, Ansell D, Taylor H, et al. Management of anaemia in United Kingdon renal units: a report from UK Renal Registry[J]. Nephrol Dial Transplant,2000, 15:1022-1028.

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[4] Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end stage renal disease[J]. Nephrol Dial transplant,2001,16(Suppl7):36-40.

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[6] Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of inflammation and pro-inflammatory cytokines[J]. Nephrol Dial Transplant,2002,17(Suppl 11):39-43.