先天性梅毒的流行病学和诊断治疗现状

王来栓 倪锦文 综述 周文浩 审校

梅毒(syphilis)是严重危害人类身心健康的一种性传播疾病，最早起源于美洲，后逐渐传播至全世界。新中国成立之后，梅毒一度被消灭。自1979年中国大陆再次报道梅毒病例至今，梅毒已在全国呈明显的流行趋势，在部分省市，梅毒已占各种法定报告传染疾病的首位，预防与控制梅毒已迫在眉睫。本文就先天性梅毒(congenital syphilis,CS)的流行病学、病原学、病理改变、规范化处理、诊断治疗和随访等综述如下。

1 CS的流行病学现状

1.1 CS发病情况 CS是孕妇体内的梅毒螺旋体(TP)由胎盘垂直传播所致。CS的发病率在欧美发达国家为0.8%～1.5%；非洲撒哈拉以南地区21%的围生期死亡婴儿与CS有关；而在东南亚、北非和俄罗斯等国，CS的发病率亦呈迅猛上升态势，已高达5 000/10万～17 000/10万。美国CDC 1999至2008年孕产妇梅毒和CS的数据表明，CS发病率与人群中成年孕妇梅毒发病率相平行(图1)[1]。

图1 美国CDC 1999至2008年孕产妇梅毒和CS的数据

1995至2007年，中国大陆梅毒发病趋势如图2所示[2]，说明近十多年来随着梅毒发病率的不断上升，CS的发病率也随之上升。中国大陆CS报告发病率1991 年为0.01/10万活产数，1997年上升为0.53/10万活产数，2007年为50.30/10万活产数(8 408例)，2008年为56.76/10万活产数(9 480例)，2008年较2007年增长12.8%(图3)。

据统计，未经治疗的原发性梅毒孕妇的胎传率可高达70%～100%，二期梅毒孕妇的胎传率为90%,三期梅毒孕妇的胎传率也可达30%[3]。孕期患有梅毒的妇女即使经过治疗，其不良结局的发生风险仍然比未感染梅毒孕妇高2.5倍[4，5]。梅毒孕妇妊娠不良结局应包括自然流产、围生死亡、低出生体重(含早产)及新生儿梅毒感染等。由于诊断的困难、无症状感染以及缺乏监测或报告制度等原因，有关活产婴儿CS真实发生率的数据有限，因而通常采用不同的数学模型进行不良妊娠结局和发生率的估测，未经治疗的孕产妇梅毒所致不良妊娠结局的发生率估测数据见表1[5～10]。

图2 1995至2007年中国大陆梅毒发病趋势

图3 全国STD监测系统报告的1995至2008年CS的发病率

1.2 CS发病地域情况 在许多发展中国家，CS对个体和社会是一个明显的经济或情感上的负担。根据WHO(2006)的统计数据(图4)，估计每年有1 200万人感染梅毒，90%以上发生在发展中国家，其中有100万病例为孕妇[11]。2007年，陈祥生等[12]报道，中国大陆梅毒发病率最高的是上海、浙江、福建、北京、广东和广西等经济发达省市。2008年中国CDC性病控制中心统计的中国梅毒分布见图5[2]。

表1 未经治疗的孕产妇梅毒所致不良妊娠结局的发生率/%

注 -:无数据

图4 WHO估计的全球各地区每年梅毒新发病例数

注 来自The use of rapid syphilis tests.Sexually transmitted diseases diagnostics initiative.World Health Organization,2006

图5 2008年中国梅毒发病地图

注 来自2008年全国CDC性病疫情状况及防治工作总结[2]

CS不同于其他先天感染性疾病，其可通过有效的产前筛查并对感染孕妇加以治疗而消除,青霉素是防治梅毒的有效药物。尽管如此，梅毒依然是一个全球性公共卫生问题，CS全球年度数量估算值为713 600～1 575 000[13](表2)。

表2 CS年度发生率的估算值

注 由Waston-Jones 模型修正得出的数据，反映了梅毒血清阳性孕妇中未经治疗者的比例；计算公式为：210万梅毒血清阳性孕妇×未经治疗者比例×高滴度比例×发生不良妊娠结局的比例；不良妊娠结局包括流产/妊娠丢失、围生死亡、早产/低出生体重及新生儿感染;-：无数据；1)来自全球疾病经济负担，WHO，2000

2 CS的传播途径及病理改变

CS主要由TP通过血源垂直传播：①经过胎盘脐静脉进入胎儿体内, 发生胎儿梅毒感染,累及胎儿的各器官；②感染胎盘发生动脉内膜炎,形成多处梗死灶,导致胎盘功能严重障碍,造成流产、死胎、死产，一般发生在妊娠16～18 周,亦可导致新生儿死亡及CS。胎儿的感染与母亲梅毒的病程及妊娠期是否治疗有关。

人类对TP无先天性或自然免疫力。只有机体感染TP后才逐渐产生免疫力,对梅毒的免疫为传染性免疫。

梅毒主要的病理改变是肝、脾、胰及胎盘等脏器的纤维化。胎盘增大、变硬和苍白, 镜检可见纤维结缔组织增生,小动脉壁变硬,胎盘镜检表现为局灶性绒毛膜炎、绒毛血管内膜炎或周围血管炎。胎儿肝脏体积变大,出现明显的纤维化及髓外造血。相似的病变也可出现在胰、脾和心脏，这些脏器的镀银染色切片中可以找到TP，其他还有骨软骨炎、骨组织树胶样肿、肾炎、间质型角膜炎、脉络膜视网膜炎及慢性脑膜炎等。

3 CS的诊断标准

在CS诊断时需要详细询问病史、结合临床症状和体征，同时还需要依靠多种实验室检查方法。目前，大多数CS患儿是在进行剖宫产术前，进行肝炎、梅毒和HIV筛查时被发现的，因此新生儿在出生后即能得到及时的转诊和治疗，而对于大多数非剖宫产或家庭分娩的孕妇和新生儿而言，就错过了诊治CS的最佳机会。由于漏诊及漏治使相当一部分梅毒孕妇或CS新生儿发展至二期甚至三期梅毒，治疗效果非常不理想。

近2年,中国大陆对CS的诊断和治疗制订了多项标准及规范，如卫生部行业标准《梅毒诊断标准》(WS 268-2007)、《中国CDC性病控制中心性病诊疗指南》(2007)和《中国CDC性病控制中心全国性传播疾病检测技术规范》(2009)。目前大多数单位都遵循上述3个文件对CS进行诊断、治疗和预防,也有单位参照美国CDC CS修订诊断标准(2006)或WHO梅毒修订诊断标准(2003)进行诊断和治疗[14～16]。

卫生部行业标准《梅毒诊断标准》(WS 268-2007)如下。

家族史：生母为梅毒患者。

临床表现：①早期胎传梅毒：一般在2岁以内发病，类似于获得性二期梅毒，发育不良，皮肤损害常为水疱-大疱、红斑、丘疹及扁平湿疣；梅毒性鼻炎及喉炎；骨髓炎、骨软骨炎及骨膜炎；可有全身淋巴结、肝脾肿大及贫血等。 ② 晚期胎传梅毒：一般在2岁以后发病，类似于获得性三期梅毒。出现炎症性损害(间质性角膜炎、神经性耳聋、鼻或腭树胶肿、克勒顿关节和胫骨骨膜炎等)或标记性损害(前额圆凸、马鞍鼻、佩刀胫、锁胸关节骨质肥厚、赫秦生齿和孔口周围皮肤放射状皲裂纹等)。③胎传隐性梅毒：即胎传梅毒未经治疗无临床症状，梅毒血清学实验阳性，脑脊液检查正常，年龄<2岁者为早期胎传隐性梅毒， ≥2岁者为晚期胎传隐性梅毒。

实验室检查：①暗视野显微镜检查：在早期胎传梅毒患儿的皮肤黏膜损害或胎盘中可查到TP；②非TP抗原血清学实验阳性；③ TP抗原血清学实验阳性。

确诊病例：生母为梅毒患者或感染者，经实验室诊断病例；<2岁发病的早期CS类似于二期梅毒表现，≥2岁发病的晚期CS类似于三期梅毒的表现，胎传隐性梅毒可无症状。皮肤损害或胎盘检查TP暗视野显微镜检查阳性(为确诊实验)；或血清筛查实验快速血浆反应素环状卡片实验(RPR)/甲苯胺红布加热血清实验(TRUST)阳性，抗体滴度≥生母4倍(2个稀释度)和血清确诊实验TP乳清凝集实验(TPPA)/TP血细胞凝集实验(TPHA)阳性。

疑似病例：生母为梅毒患者或感染者，<2岁发病的早期CS类似于二期梅毒表现，≥2岁发病的晚期CS类似于三期梅毒的表现，但未行确诊实验。

以下情况不诊断为CS，也不作为CS病例报告：①生母曾有TP感染，经过规范的长效青霉素治疗，RPR/TRUST阳性，但滴度<1∶4；②所生婴儿没有任何症状与体征，生母RPR/TRUST阳性，但滴度<1∶4，TPPA/TPHA阳性。

要注意的是TP抗体可被动转移给婴儿，且能维持到15月龄。如果婴幼儿在18月龄时TP血清学实验呈阳性，则可诊断为CS。

4 梅毒血清学实验室检查技术[17，18]

4.1 非TP抗原血清学检查 当TP侵入组织后，组织中的磷脂可黏附在TP上，形成复合抗原，此种抗原可刺激机体产生抗磷脂的自身免疫抗体，称为反应素。目前常用的非TP抗原血清学检查有RPR、性病研究实验室实验(VDRL)和TRUST等。

值得一提的是，当抗体含量过高时,RPR易出现假阴性反应,即前带现象(prozone phenomenon)及生物学假阳性反应，对潜伏期梅毒和神经梅毒不敏感。VDRL是唯一推荐用于检测脑脊液反应素的实验，对诊断神经梅毒具有重要价值。非TP抗原血清学检查常作为临床梅毒的初筛方法，并作为观察疗效、判断是否复发及再感染的指标。

由于抗磷脂抗体(IgG)能通过胎盘进入胎儿体内，因此在诊断CS时，如果胎儿未受感染，抗体滴度会在3∶1左右，并自行下降；若滴度持续上升则提示胎儿受TP感染。两次非TP抗原血清学检查抗体滴度变化4倍，即相差2个倍比稀释度(如从1∶16降至1∶4或从1∶8升至1∶32)具有重要的临床意义。通常在治疗后一定时间，非TP抗原血清学检查结果转为阴性；但在某些患者中，非TP抗体在较长时间内维持较低滴度，甚至伴随终生。这种现象称作“血清固定反应”。

4.2 TP抗原血清检查 常用的检查方法有TPPA、TPHA、荧光TP抗体吸收实验(FTA-ABS)和ELISA[19，20]。对大多数患者，不论其治疗与否或疾病活动性如何，一旦TP抗原血清学检查阳性，其终生都将阳性。为了排除非TP抗原血清学实验的假阳性，所有的非TP抗原血清学实验阳性标本必须用特异性TP实验进行确诊。

TP和非TP抗原血清学实验阳性的母亲所生的婴儿，均应取婴儿血清进行非TP抗原血清学检查(VDRL 或RPR)，不能用脐带血，因脐带血可被母血污染而产生假阳性结果。所有梅毒抗原血清学实验阳性的母亲所生婴儿均应该行全面检查以明确有无CS[包括非免疫性水肿、黄疸、肝脾肿大、鼻炎、皮疹和(或)肢体假性麻痹]，建议用特异抗TP荧光抗体染色对胎盘或脐带做病理学检查。此外，也可取可疑的损伤部位分泌物或体液(如鼻腔渗出物)行暗视野显微镜检查或直接荧光抗体染色检查。

4.3 PCR和蛋白免疫印迹技术(WB) 由于患梅毒的母亲可将TP和非TP IgG 抗体经胎盘传递给胎儿，使CS的诊断变得复杂，婴儿的梅毒抗原血清学实验阳性结果难以解释。基于抗原血清学检查在CS诊断中的局限性， PCR和WB等分子诊断技术在CS诊断中的价值日益凸显[21，22]。

通过选择的组织(损伤部位的分泌物、血清、脑脊液、羊水和胎盘组织等)扩增TP DNA序列，从而使经选择的TP DNA拷贝数量增加，用特异性探针进行检测。对无临床表现及TP抗原血清学检查阴性的可疑梅毒、暗视野显微镜检查阴性的早期梅毒、伴有艾滋病的梅毒、神经梅毒和CS等,可取相应标本行PCR检查以明确诊断,并作为TP血清学检查的补充。

WB是将免疫学与分子生物学技术结合起来，TP亚种抗原经SDS-PAGE电泳后，将凝胶中的抗原原位转移至硝酸纤维素膜上，加入待测血清及标记抗体后孵育，经显色后进行结果判断。Herremans等[19]认为如果出现相对分子质量(Mr)为15 000、17 000和47 000 的条带中至少有2条可作为CS的诊断证据。Rawstron等[21]认为Mr 15 000、17 000和47 000的条带中出现任意1条即诊断为CS，47 000及其他2条带中任何1条出现阳性即可诊断母亲梅毒感染。WB法具有较高的敏感度和特异度，优于FTA-ABS，对其他非螺旋体标本没有生物假阳性和可疑反应。

其他的IgM 检测法血清需先分离IgG 抗体,以防止IgG 与IgM 抗体竞争特异性抗原结合位点,导致IgM 抗体的假阴性,WB 法则不受IgG抗体存在的影响。其操作简便，结果较易判断，但试剂成本较高。

不同条件下预防和控制孕产妇梅毒和CS的常见实验室检查方法和监测意义见表3、4。

表3 不同条件下预防和控制孕产妇梅毒和CS的常见实验室检查方法

注 RPR DFA-TP：TP的直接荧光抗体检测;VDRL：性病研究实验室实验;ELISA：酶联免疫法；FTA-ABS：荧光螺旋体抗体吸收实验;PCR：聚合酶链反应；1)缺乏灵敏的、特异的CS诊断实验，这就意味着所有患有梅毒的母亲所生的婴儿都应接受治疗；2)IgG可以通过胎盘被动转运，因此，若已感染梅毒的母亲的TP实验呈阳性结果，则不建议对其所生的婴儿进行血清学检查实验；CS的疑似病例可以通过婴儿RPR滴度高于其母亲4倍而得到确诊，但阴性结果不能排除婴儿感染

表4 不同条件下CS的监测意义

注 RPR DFA-TP：TP的直接荧光抗体检测；ELISA：酶联免疫法；PCR：聚合酶链反应；1)阴性结果不排除疾病；来自The global elimination of congenital syphilis : rationale and strategy for action.World Health Organization,2007

5 CS的治疗

CS治疗依据：①母亲确诊患有梅毒； ②母亲梅毒未经规范和充分治疗； ③婴儿的临床、实验室及X线检查均有梅毒表现； ④比较母亲(分娩时)和婴儿由同一实验室和同一种方法所做的非TP抗原血清学抗体有4倍的差异。参照美国CDC CS修订诊断标准(2006)进行处理[16]。

5.1 已经证实或高度怀疑的CS ①体格检查异常，符合CS；②非TP血清学抗体比母亲高4倍；③取体液行暗视野显微镜或荧光抗体实验结果阳性。

推荐实验室检查：① 脑脊液做VDRL，细胞计数和蛋白定量；② 全血细胞计数、分类及血小板计数；③其他检查：如长骨、胸部X线片，肝功能，脑部超声，眼科和脑干听觉诱发电位检查。

推荐治疗方案：青霉素，10万～15万 U·kg-1·d-1(或5万 U·kg-1)，静脉给药，出生后前7 d每12 h 1次，以后则每8 h 1次，总疗程为10 d；或普鲁卡因青霉素，每次5万 U·kg-1，肌内注射，每日1次，共10 d。如果在疗程中漏治达1 d以上，应重新开始整个疗程。

应用其他抗生素(如氨苄西林)尚无足够的资料证明确切疗效；应用非青霉素药物治疗需要密切随访以评价疗效。

5.2 婴儿体检正常，非TP血清学抗体滴度与母亲的滴度相同或升高未达4倍 同时：①母亲未接受治疗，或治疗不充分，或没有治疗的证据；②母亲用红霉素或其他非青霉素药物治疗；或母亲分娩前不足4 周才接受治疗。

推荐实验室检查：①脑脊液做VDRL、细胞计数和蛋白定量；②全血细胞计数、分类及血小板计数；③长骨X 线片。

如给予10 d青霉素注射治疗，则无必要对婴儿进行全面检查，但若腰椎穿刺检查发现脑脊液异常，提示须密切随访，其他实验(如全血细胞计数，血小板计数和长骨X 线片)亦有助于CS诊断。若仅予苄星青霉素单剂治疗，则须对婴儿行全面检查(脑脊液检查、长骨X 线片、全血细胞及血小板计数)，并能保证随访。如果检查中有任何一项不正常或未做，或脑脊液检查结果由于血液污染难以解释，婴儿则需要接受10 d疗程的青霉素治疗。

推荐治疗方案：青霉素，10万～15万 U·kg-1·d-1，在出生后前7 d以每次5万 U·kg-1，静脉给药，每12 h 1次，以后则每8 h 1次，总疗程10 d；或普鲁卡因青霉素，每次5万 U·kg-1，肌内注射，每日1次，共10 d，或苄星青霉素，每次5万 U·kg-1，单剂肌内注射。

5.3 婴儿体检正常且非TP血清学抗体滴度与母亲的滴度相同或升高未达4 倍 同时：母亲在怀孕期间接受了与病期一致的治疗，治疗时间在分娩4 周前；且母亲无再感染或复发的证据。

无需做任何实验室检查评价。

推荐治疗方案：苄星青霉素每次5万 U·kg-1，单剂肌内注射。

5.4 婴儿体检正常，非TP抗原血清学抗体滴度与母亲的滴度相同或升高未达4倍 同时：母亲在妊娠前经过充分的治疗，并且母亲非TP血清学抗体滴度在妊娠前、妊娠期间及分娩时均维持较低的水平(VDRL<1∶2；RPR<1∶4)。

无需做任何实验室检查评价。

推荐治疗方案：无需治疗；但某些专家建议在不能保证随访时可应用苄星青霉素每次5万 U·kg-1，单剂肌内注射。

6 CS特殊注意事项

青霉素过敏：对于须抗梅毒治疗，但有青霉素过敏史或发生过可疑青霉素过敏反应的患儿，必要时应首先进行脱敏而后用青霉素治疗。其他抗生素治疗的资料不够充分；如果应用非青霉素方案，则应行血清学和脑脊液随访。

HIV 感染：中国尚无HIV和TP同时感染的全国性统计数字，梅毒的存在可使艾滋病传播的危险性增加3～5倍。HIV与TP感染之间的关系、梅毒与艾滋病防治的关系是目前中国性病艾滋病防治研究的重点，目前正在开展这方面的流行病学研究，期待不久的将来会有这方面的研究结果。对于TP和HIV同时感染母亲的CS婴儿，是否需要采取与一般推荐方案不同的检查、治疗或随访，此方面的资料非常有限。

7 CS的随访

参照美国CDC CS修订诊断标准(2006)[16]。所有TP抗原血清学检查阳性(或母亲分娩时血清学检查阳性)的婴儿均应密切随访，每隔2～3个月做一次临床和非TP血清学检查，直到血清学检查阴性或抗体滴度下降4倍(即相差2倍比稀释度)。如果婴儿未受感染(即血清学检查阳性是由母亲的IgG 抗体被动转移造成的)，或尽管被感染但接受了充分的治疗，非TP血清学抗体滴度应在3个月后下降，6个月后转阴。新生儿期以后才接受治疗的婴儿，滴度下降较为缓慢。如果6～12月龄后滴度持续不降甚至升高，应该对婴儿进行检查评价(如脑脊液检测)，并予青霉素治疗，疗程为10 d。

随访中不能以TP血清学检查结果作为对CS患儿疗效评价指标，因为即使给予有效治疗，此实验仍然可保持阳性。如果18月龄时血清学检查结果为阳性，则应该行全面检查并按照CS治疗。如果婴儿的脑脊液初次检查异常，则应每隔6个月行脑脊液检查直至正常。

8 CS的预防

CS可以通过有效的产前筛查并对感染孕妇加以治疗而得以消除。

目前，中国在预防梅毒方面的经费投入以及健康教育力度不足，重点人群未能有效干预，治疗不够规范，误诊和误治经常发生，对患者未进行随访管理和传染源追踪等[13，23]。

国外预防CS的成功经验表明，CS是完全可以预防的。足够的产前保健，合理的梅毒筛查，对妊娠梅毒进行规范的治疗及随访管理，健全的传染源追踪，可以减少90%以上的CS出现[24～28]。

CS的预防可分为一级、二级和三级。

一级预防：主要是针对高危人群的宣传，建立健康的性道德观念, 提高对梅毒危害的认识和倡导良好的性行为，同时强调与其他性传播疾病共同治疗的重要性。降低梅毒的发生才能从根本上消灭CS，这是最根本的预防方式。

二级预防：主要是对孕妇的管理，有效预防和控制梅毒在母婴中的传播。及早发现CS关键在于诊断孕妇梅毒，因此孕妇在首次产前检查时应常规行TP抗原血清学筛查，在CS发生率高的人群和社区还应在妊娠第28周和分娩时再行TP抗原血清学检查并询问性行为史。此外，作为孕妇梅毒处理的一部分，还应该询问性伴侣的治疗情况，以评估孕妇是否可能再感染[24]。中国绝大部分地区目前还没有实行孕妇常规梅毒筛查和干预，更没有专门机构负责这项工作，且在中国梅毒的诊断和治疗是自费的。因此严重影响了预防与控制梅毒及CS的防治效果。所有梅毒孕妇均应进行HIV感染的检测。

在英、法等国及一些发展中国家，已经将梅毒的预防和治疗纳入到公共卫生的范畴，妊娠梅毒筛查是常规免费检查项目，并有专门机构负责。

其实梅毒的诊断和治疗成本-效益比，相较于艾滋病是很低的，很多发展中国家或地区都陆续实施了免费诊治策略。梅毒免费诊断和治疗的政策，将鼓励性病患者积极求治，推动所有性病早诊断、早治疗，这有利于宫内感染或围生期感染对母亲和胎儿健康的影响。新中国成立初期，通过强大的集体检查和对色情业者提供免费治疗的方法完全消灭了梅毒，也充分证明免费诊治是控制梅毒蔓延和梅毒垂直传播的重要方法[30，31]。

三级预防：主要是CS的规范化治疗和随访。这是目前亟待解决的问题，此外还要加强临床和实验室的工作, 对医务人员进行定期培训,进行医疗质量控制, 减少CS的误诊或漏诊率等。当前，只建立社区卫生服务人员承担CS的防治工作是不够的，需要花费大量的时间培训地方的公共卫生人员，以进一步提高对CS的认识和知识的更新，这一问题在严重的贫困地区或人群中尤为突出[32]。

9 CS的展望

消灭CS可以减少流产、死产、早产、低出生体重儿及围生死亡等数量。因此，2006年第59届世界卫生大会通过性病防治全球策略(2006至2015年)，推动全球消除CS行动计划，WHO在部分国家已加强其工作力度，力争在2015年使CS减少90%[33]。

WHO对消灭CS的战略有赖于四大支柱[5]，一是确保持续的政治承诺和倡导；二是提高孕产妇和新生儿卫生服务的可及性和服务质量，确保所有的孕妇都能得到筛查和充分治疗，减少游离于孕产妇和新生儿保健服务之外的漏检孕妇数量；三是筛查及治疗孕妇及其性伴侣，孕期感染梅毒且未经治疗的孕妇所生的婴儿都应及时治疗；四是建立监测、监控和评估体系，改善监测系统，制定监测指标，并强化监控和评估系统。

泛美卫生组织(PAHO)将CS的消除定义为：发病率≤5/10 000出生婴儿(包括死产在内)[34]。美国也制订《国家消除梅毒计划》[13]，目标是到2010年一期和二期梅毒发病率<2.2/10万、CS发病率<3.9/10万活产数。其基本策略为强化梅毒的监测，加强社区的参与和机构的合作，对梅毒爆发的快速应对，扩大梅毒的临床和实验室服务，开展健康服务。

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