儿童慢性咳嗽的相关问题

PeterVanAsperen 教授江载芳 教授申昆玲 教授许志飞 副主任医师

申昆玲教授 很高兴接受《中国循证儿科杂志》编辑部的邀请，主持本次“儿童慢性咳嗽的相关问题”专家对谈。咳嗽在儿童中很常见，在成人科，对咳嗽的相关问题已经有了很多研究。以此为基础，国内外都依据循证医学方法制定了儿童慢性咳嗽诊断治疗指南。与成人不同的是，儿童慢性咳嗽与上气道疾病、哮喘及胃食管反流(GER)的关系仍不明确，这些疾病在儿童中的发生率也不确定，相关的研究较少。今天，有幸邀请到澳大利亚悉尼大学WESTMEAD儿童医院呼吸科主任Peter Van Asperen教授与大家共同探讨儿童慢性咳嗽的流行病学、诊断和治疗方面的问题。

江载芳教授 关于咳嗽的病因学研究，很遗憾中国儿科学界目前还没有多中心、大样本和高质量的研究见诸于报道。北京儿童医院在2005年对50例慢性咳嗽患儿进行了病因学的研究，结果发现，上气道咳嗽综合征(UACS，以往称鼻后滴流综合征)20例(慢性副鼻窦炎8例、慢性过敏性鼻炎和感染后鼻炎各6例) ，咳嗽变异型哮喘(CVA)17例，感染后咳嗽5例，心理性咳嗽4例，原发性GER 1例，嗜酸粒细胞性支气管炎2例和不明原因1例。该研究虽然样本量不大，但从一定程度上反映了中国儿童慢性咳嗽的常见病因。从这个结果看，UACS、CVA及感染后咳嗽是中国儿童慢性咳嗽的常见病因。Asperen教授，儿童慢性咳嗽的流行病学在欧美以及澳大利亚的研究情况如何？

Asperen教授 美国、欧洲和澳大利亚对儿童慢性咳嗽的病因学进行过一些研究。Marchant和他的同事们在2002至2004年对108例慢性咳嗽患儿(咳嗽持续时间>3周)进行了病因学研究，结果发现，96/108例慢性咳嗽患儿为湿性咳嗽。43/108例为持续性细菌性支气管炎，24/108例为非特异性咳嗽,上述两者是最常见的儿童慢性咳嗽的病因。而哮喘、GER以及UACS不是儿童慢性咳嗽的常见病因。

江载芳教授 在您的门诊，慢性咳嗽的常见病因是什么？有什么临床特征？

Asperen教授 在我的儿科呼吸门诊，慢性咳嗽的常见病因是感染后咳嗽和非特异性咳嗽，而哮喘和GER不常见。感染后咳嗽和非特异性咳嗽在学龄前儿童常见，呈阵发性，发作间期没有症状，夜间比白天明显，运动后可加重，可因上呼吸道感染而诱发，持续2～4周，不伴有喘息和其他特应性体质的表现。

申昆玲教授 诚然，感染后咳嗽在中国慢性咳嗽患儿中也很常见，婴幼儿以呼吸道合胞病毒(RSV)感染后常见，年长儿则以支原体感染后居多。在北京儿童医院的门诊，支原体感染后迁延性咳嗽很多见。

中国有学者对189例年龄8个月至14岁的慢性咳嗽患儿进行支原体和衣原体感染的分析，结果发现分别有86/189例和30/189例存在血清支原体和衣原体IgM阳性，而在3～6岁年龄组，支原体感染的发生率最高。

Asperen教授 是的，这是儿童和成人在慢性咳嗽病因学上的差别之一。

江载芳教授 很多临床医生面临这样一个困惑，支原体、衣原体感染后咳嗽迁延不愈的患儿使用抗生素的疗程问题。有些医生会使用3～4周的大环内酯类抗生素治疗咳嗽，对于感染后咳嗽的抗生素使用疗程，西方儿科学界有没有共识？

Asperen教授 肺炎支原体和百日咳杆菌是感染后咳嗽的常见病原。大环内酯类抗生素是针对上述感染的首选药物。但抗生素并不能缓解咳嗽症状。如果没有发热或者其他感染的征象，抗生素对咳嗽的治疗恐怕没有帮助。但需要注意的是，支原体、百日咳杆菌感染后可能继发细菌感染，因此，如果咳嗽迁延不愈，建议进行痰液等标本的病原学检查。如果有继发细菌感染的证据，则需要应用抗生素。

申昆玲教授 有学者对CVA这个概念提出质疑，Asperen教授的意见如何？

Asperen教授 CVA是否属于哮喘一直有争议。很多反复咳嗽不伴喘息的患儿，过去被诊断为CVA，实际上可能只是非特异性咳嗽，而非哮喘。

对支气管扩张剂有反应并不意味着该患儿就患有哮喘。研究表明，哮喘患儿咳嗽的严重程度和哮喘的严重程度并不相关，也没有证据表明对这种非特异性咳嗽使用治疗哮喘的药物能有效缓解咳嗽。因此，已有越来越多的证据表明，CVA这个名称不应被使用。也许有些患儿初始表现为反复咳嗽，之后出现哮喘，但绝大多数反复咳嗽的患儿只是非特异性咳嗽，是咳嗽感受器敏感性增高所致，而不是哮喘。

Chang和她的同事们曾经进行过一项双盲和安慰剂对照的RCT研究，旨在探讨吸入沙丁胺醇和丙酸倍氯米松治疗反复咳嗽患儿的疗效。结果发现，大多数反复咳嗽的患儿如果没有小气道阻塞，是不发生哮喘的，且吸入支气管扩张剂或者糖皮质激素对缓解咳嗽也无效。之后，又有学者在2006年对既往研究进行Meta分析，目的是探讨2岁以上非特异性咳嗽患儿吸入β2受体激动剂的疗效。结果发现，在慢性咳嗽患儿中，吸入β2受体激动剂与安慰剂比较，两者差异无统计学意义。作者最终得出结论认为，吸入沙丁胺醇与安慰剂比较，并不能减少咳嗽的频度。因此，对于反复咳嗽的患儿，如果抗哮喘治疗效果不好就应该停止使用，而不是加强抗哮喘药物的使用。

许志飞副主任医师 在澳大利亚慢性咳嗽的患儿中，会经常遇到以UACS为主要病因的患儿吗？

Asperen教授 UACS是成年人慢性咳嗽的常见病因。但在儿童，虽然流涕和咳嗽是慢性鼻窦炎最主要的两个症状，但两者的因果关系并不确定。流涕和咳嗽之所以有关，可能是两者存在共同的原因——感染或者炎症？而流涕并非咳嗽的原因。换言之，UACS并不直接引起咳嗽，上气道疾病引起上气道梗阻时，必然会张口呼吸，张口呼吸即可能引起咳嗽。如果患儿同时有过敏性鼻炎和咳嗽，通过治疗过敏性鼻炎缓解鼻塞症状，咳嗽也可能因此而缓解，但并不是说上气道疾病就是导致咳嗽的病因。

许志飞副主任医师 有学者提出了变应性咳嗽的概念，您认为变应性咳嗽是否存在？

Asperen教授 不同学者意见可能不一致。特应性体质很常见，但并不意味着有特应性体质就一定会发生哮喘，咳嗽也是一样。有特应性体质，并不意味着咳嗽就是由变应原引起的。所以说变应性咳嗽这个概念是否存在，答案是否定的。

许志飞副主任医师 GER是成人慢性咳嗽的第3位常见病因。中国有学者对慢性咳嗽和GER的关系进行了研究，对170 例慢性咳嗽患儿进行24 h 食管pH值监测,以32 例无症状儿童作为对照。根据GER 诊断标准,病例组GER检出率为37.1%(63/170例), 高于对照组的3.1%(10/32例),差异有统计学意义。该研究认为，GER与患儿慢性咳嗽关系密切,尤其是3 岁以下的婴幼儿。但在门诊遇到以GER为病因的慢性咳嗽非常少，不知您在这方面的经验如何？

Asperen教授 的确，在成人的慢性咳嗽诊断治疗指南中，GER是慢性咳嗽的常见病因，但儿科的研究结果与成人不尽相同。Chang 等对慢性咳嗽患儿进行24 h 食管pH值监测，发现GER并非儿童慢性咳嗽的常见原因。关键问题是，咳嗽和GER究竟谁因谁果？很难说清。

江载芳教授 是否可以这样认为，GER可以引起咳嗽，而呼吸道症状也可以加重GER。在成人，GER是慢性咳嗽的常见病因，但儿童方面仍然缺乏足够的证据证明GER是孤立的慢性咳嗽的常见病因。

Asperen教授 的确如此。GER是儿童慢性咳嗽的一个病因，但不常见。

申昆玲教授 对于儿童慢性咳嗽的实验室检查，不知澳大利亚的儿科医生是否经常做咳嗽感受器敏感性和诱导痰细胞学分析的检查？

Asperen教授 虽然一些研究报道了某些慢性咳嗽的患儿存在咳嗽敏感性的异常(主要是对辣椒素和枸橼酸的敏感性增高)，而且有研究发现反复咳嗽、以咳嗽为主要表现的哮喘以及急性或病毒引起的呼吸道感染后的患儿存在咳嗽敏感性增高，但由于咳嗽敏感性试验对诊断的临床意义并不十分清楚，试验的敏感度和特异度不确定，目前仍然局限于科研。

澳大利亚悉尼大学WESTMEAD儿童医院没有开展咳嗽感受器敏感性的检查。实际上，临床病史对于诊断非常重要。咳嗽敏感性增高的患儿通常表现为干咳，呈阵发性，咳嗽间期没有症状，不伴喘息或气短。根据病史可以排除一些疾病，而实验室检查(如百日咳抗原检测等)有助于进一步除外其他疾病。

申昆玲教授 非常同意您的观点。对慢性咳嗽的患儿，临床病史和咳嗽的性质对于特异性咳嗽的病因往往有提示作用。例如，金属样咳嗽提示患儿可能存在气管软化，而犬吠样咳嗽则提示患儿可能存在喉炎。临床病史有助于诊断和鉴别诊断某些慢性咳嗽的病因，这一点和成人有明显不同，在成人，咳嗽性质的描述对诊断常常没有太大的帮助。

Asperen教授 的确是这样。关于诱导痰细胞学分析，在儿童这项检查仍局限于科研和用于协助诊断，而不能依靠其作为确诊的依据。这一点也和成人不同，在慢性咳嗽的成人患者，如果气道原发嗜酸细胞计数水平增高，则可以确诊并予以治疗。我们医院不做诱导痰细胞学分析。另外，在8岁以下的儿童进行这项检查也非常困难。

许志飞副主任医师 咳嗽是儿科门诊最常见的主诉之一，治疗咳嗽的药物往往又不能很快起效，有些患儿的咳嗽迁延很久也不能完全缓解。对于咳嗽应该如何治疗？

Asperen教授 咳嗽的一般治疗包括：对家长的宣教，应向家长解释咳嗽反射的相关知识，叮嘱家长和患儿停止吸烟；室内应保持温暖和湿润；有迁延性支气管炎或肺部感染性疾病的患儿，应该给予肺部物理治疗。有研究表明，止咳药、抗组胺药和化痰药等对非特异性咳嗽无效。

特异性咳嗽应该根据病因进行治疗。怀疑有哮喘的患儿，应给予抗哮喘治疗，如果治疗无效，应及时停药。迁延性支气管炎或感染性肺炎患儿，应予抗生素治疗。上气道梗阻性疾病患儿，应解除上气道梗阻。目前还没有证据表明，在儿童使用抗GER的药物对治疗咳嗽有益处。

许志飞副主任医师 这样说来，大多数治疗咳嗽的药物对于非特异性咳嗽都是没有什么效果的？

Asperen教授 2006年，刊登在《儿童健康循证医学杂志》上有一篇综述的结论认为，对于慢性咳嗽的治疗，儿科学界缺乏足够的安慰剂对照的RCT研究。有中等证据表明使用抗生素治疗儿童湿性咳嗽有效；没有证据表明β2受体激动剂、抗胆碱能药物、抗组胺药、色苷酸钠、白三烯受体拮抗剂、甲基黄嘌呤、抗GER药物和室内的温湿化对特异性咳嗽有益处。而已有明确的证据表明，咳嗽患者对安慰剂有反应。

江载芳教授 既然对于咳嗽感受器敏感性增高所引起的非特异性咳嗽，医学界没有太多的药物能够治疗，近来有没有发现能够降低咳嗽敏感性的新药？

Asperen教授 Paul 等在2007年发表了1项RCT研究，评价了蜂蜜对咳嗽的治疗效果。105例2～18岁的咳嗽患儿中分别采用蜂蜜、安慰剂和无任何治疗的方法，结果发现蜂蜜在治疗咳嗽频度和综合评分等方面效果最好。另外有学者也证实了类似的结果，并认为蜂蜜能够降低咳嗽感受器的敏感性。当然，还需要更大样本和多中心的RCT研究才能确定。

江载芳教授 这实在是一个非常有趣的发现。在临床工作中有时会遇到诊断了CVA，哮喘治疗效果不好的患儿可能只是咳嗽敏感性增高，迫切希望有更多的研究以寻求能够降低咳嗽感受器敏感性的药物。

申昆玲教授 儿童慢性咳嗽的病因学，在诊断时可能会有一些重叠。实际上，大多数反复咳嗽而无喘息的患儿是由于咳嗽感受器敏感性增高所致，属于非特异性咳嗽，而非哮喘。目前没有针对咳嗽敏感性增高的药物，如何治疗非特异性咳嗽仍然是个问题。抗哮喘治疗用于反复咳嗽的患儿时，如果对治疗无效，应停止治疗。儿童慢性咳嗽的另一个常见病因是感染后咳嗽，如果没有继发感染的证据，抗生素是不能缓解咳嗽症状的。和成人不同的是，GER并不是儿童慢性咳嗽的常见病因，而上气道疾病和咳嗽的因果关系在儿童也不十分明确。

Asperen教授 对于咳嗽，儿科医生应该了解的是，多数急性咳嗽与上呼吸道感染相关，能自限而且对止咳药物反应不好。而在反复慢性咳嗽的患儿，如果没有喘息，大多不是哮喘，而是非特异性咳嗽。如果是慢性反复的湿性咳嗽，则应注意迁延性的支气管炎或感染性肺部疾病的可能。对于非特异性咳嗽的治疗目前仍然是个难题。当然，不同国家和地区的人群在流行病学方面也可能存在一定差异，诊断和治疗一定要个体化。

对于儿童慢性咳嗽，还有很多需要解决的问题，例如，如何在反复、持续咳嗽的患儿中，区分哮喘和非特异性咳嗽；在哮喘患儿中，如何对咳嗽进行评估以指导哮喘的治疗。如何通过安慰剂对照的RCT研究寻求非特异性咳嗽的药物治疗等，都希望有更多的循证医学证据指导儿童慢性咳嗽的诊治工作。

申昆玲教授 非常高兴能和Asperen教授共同讨论儿童慢性咳嗽诊断与治疗的相关问题，受益匪浅。