阿德福韦酯联合INF-α对慢性乙型肝炎的治疗研究

朱宇佳

摘要: 目的:观察阿德福韦酯联合INF-α对慢性乙型肝炎(CHB)的疗效及对乙型 肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)的影响。方法:184例CHB患者随机分为治疗组和对照组 ,治疗组92例为阿德福韦酯和INF-α;对照组92例为单用阿德福韦酯,疗程均为12个月, 每 3个月分别检测肝功能､乙型肝炎病毒血清学标志物､HBV DNA。其中40例患者(每组20例 )进行治疗前､后两次肝穿活检。结果:在治疗12个月时,治疗组和对照组的HBV DNA差 异有显著性意义(P<0.05),治疗组的HBV DNA表达量明显低于对照组,大部分患者肝组 织病 理有改善。结论:阿德福韦酯联合INF-α能在一定程度上提高治疗CHB的疗效,而其对HBVDNA的影响有待进一步的研究。

关键词:慢性乙型肝炎;HBV DNA;阿德福韦酯;INF-α

中图分类号: R512.62 文献标识码: A 文章编号: 1008-2409(2009)05-0814-03

Effect of INF-α and Adefovir combination therapy on patients with chronichep atitis B/ZHU Yu-jia∥Guigang Hospital Affiliated to Guangxi TCM University, Guigang 537100, China

Abstract:Objective:To observe the effect of combined application of INF-αand Adefovir in treating patients with chronic hepatitis B(CHB)and its influe nce on HBV DNA. Methods:184 patients were enrolled and randomized into two grou ps:the treated group(92 cases)and control group(92cases). The treated groupreceived INF-α and Adefovir simultaneously for 12 months. The control group re c eived Adefovir alone for 12 months. Liver function,virological parameters,seru mHBV DNA and HBV DNA were evaluated. Liver biopsy was taken before therapy and a fter 12 month treatment in 40 patients. Results:After 12 months treatment,ther e w as no difference in HBV DNA negative rate between treated group and control grou ps(P>0.05).Most of liver histology were improved in 40 patients. Conclusio n: Combined application of INF-α and l Adefovir could enhance the therapeutic eff e ct in treating CHB to certain extent,but effect on HBV DNA should be study furt her more.

Key words: chronic hepatitis B;HBV DNA;Adefovir;INF-α

阿德福韦酯在CHB抗病毒治疗上的广泛应用是近年来CHB治疗上的重大进展,对控 制病情､改善肝组织及预后均有良好的作用。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能,尤其是 对HBV的特异性免疫;免疫调节剂还可以识别和破坏HBV感染的靶细胞,达到清除HBV的目的 。本研究采用抗乙肝病毒药物联合应用免疫调节剂的方法,通过观察阿德福韦酯联合INF- α治疗CHB的疗效及对HBV DNA的影响,以探讨CHB抗病毒治疗上联合用药的方法。

1 资料与方法

1.1 病例选择

收集我院2006年6月至2007年6月184例(CHB)患者,男118例,女6 6例;年龄16 ~60岁,诊断符合2004年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》及以下条件: ①HbsAg阳性或阴性,抗HBV DNA 阳性。②2ULN0.0 5)。

1.2 治疗方法

治疗组:92例用INF-α(500万U/次,3次/周,皮下注射。疗程6月),同时联 用阿德福韦酯片剂(葛兰素史克中国投资有限公司生产,10mg/片),每次10mg,1次/d,早 晨空腹口服,疗程12个月。对照组:单服阿德福韦酯片剂,剂量､疗程同治疗组。所有观察 病例不加用降酶､退黄及其他抗病毒或免疫调节药物。两组患者均坚持全程治疗。

1.3 观察指标

①临床症状体征(如纳差,腹胀,乏力,黄疸,肝区痛,肝脾大) :每半个月记录1次。②HBVDNA:采用荧光定量PCR法,仪器为美国ABIPrisa7000型基因扩增 仪,试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司提供,以5.00<102copies/ml定为阴性。每2 个月测1次。③肝功能:采用比色法,检测仪器为美国杜邦德林公司Dimension全自动生化分 析仪,试剂为配套DADE BEARING BC4148。每2个月测1次。④肝组织病理检测:两组各有 20例患者于治疗前与治疗12个月后,在超声导向下使用自动活检枪配套16G切割针进行穿刺 ,组织长度均在20mm以上,常规HE染色,按2000标准进行炎症活动度分级､纤维化程度分期 。⑤及时记录各组的不良反应,一旦发生,根据具体情况予以积极处理。⑥ 统计学处理:采用SPSS 11.0统计软件进行分析。率的比较采用χ²检验,计量资料采用 t检验。其中,HBV DNA定量结果进行对数转换。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能生化及HBV DNA的变化

两组治疗前后肝功能生化及HBV DNA的变化见表1。

从表1看出,治疗后治疗组和对照组所有指标差值对比,△HBV DNA有显著性差异(P<0. 05),△TBIL､△DBIL､△AST､△ALT无显著性差异(均P>0.05),表明治疗组与对照组 比较 ,在改善肝功能方面以及降低HBV DNA表达量方面均有疗效,表现在治疗组和对照组治疗前 后 ALT和HBV DNA对比(均P<0.05),提示阿德福韦酯在改善肝功能方面以及降低HBV DNA 表达量方 面均有明确疗效;但在降低HBV DNA表达量幅度方面,治疗组优于对照组,表现在表1中 ,治疗组在降低HBVDNA表达量幅度大于对照组,两组比较t=3.286,P<0.05并且有统计 学意义。

2.2 肝组织病理学变化

共40例患者进行了治疗前､后两次肝穿活检(治疗组和对照组各2 0例)。病理改变见表2。镜下大部分患者肝组织病理有不同程度的好转,按2000年标准进行 分级分期:炎症活动度,治疗组16例由G3降为G2,21例由G2降为G1,对照组各有2 例由G3降 为G2,10例G2降为G1,其余病例肝组织标本虽镜下可见改善,但尚达不到降一级的标 准,如 汇管区炎症细胞由较多变为少量,小叶内点灶状坏死每视野计数减少;纤维化程度,治疗组 11例由S3降为S2,19例由S2降为S1,对照组1例由S3降为S2,9例由S2降为S 1,其余病例部分可见纤维化程度下降,如纤维隔变少､变细､变短,但尚达不到降一级 的标准。

3 讨论

目前治疗乙型肝炎,减轻肝脏病变,降低､防止肝硬化和肝癌的发生,从而提高患者的 生活质量和生存率成为目前人们关注的课题[1]。近年来国内外对CHB抗病毒药物治 疗已有了 很大进展,主要采用抗病毒､免疫调节､改善肝功能和防止慢性化发展等综合治疗,在其治 疗原则上,国内外肝病学界已达成共识,认为抗病毒治疗是其中最主要､最根本的治疗措施 [2,3]。HBV属嗜肝DNA病毒科,其具有逆转录活性的HBV-DNA聚合酶有着高度保守 的位于聚合 酶活性结构域C区的YMDD基序,为核苷类抗病毒药物的结合位点。而阿德福韦酯是近年来抗H BV药物中较有代表性的核苷(nucleoside analogues)类似物的药物,其作用机制在于其活性 代谢产物阿德福韦酯二磷酸盐通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争以及整合到病毒DNA后, 引起乙肝病毒DNA链延长终止,从而发挥抑制HBV DNA的作用[4,5]。全球大规模临 床试验证实 ,患者使用阿德福韦酯后可以获得病毒学､肝脏生化功能和组织学的改善[6-8]。 针对目前 暂无理想抗病毒药物的现实,人们也将较多注意力集中于联合药物治疗,寄希望于通过联合 一些药物,使阿德福韦酯的疗效持久,病毒耐药发生能够减少或延缓。由于慢性乙肝存在免 疫功能低下和免疫耐受,以及免疫调节功能异常,使人体内不能清除HBV,所以,在对慢性 乙肝治疗中,有目的地选择免疫调节剂,对提高人体免疫功能是十分重要的[9]。INF-α作 为一种免疫调节剂,具有广泛的抑制病毒､抗肿瘤和调节免疫的作用[10]。如果患 者无α干 扰素禁忌证,而HbeAg阳性,ALT在正常值上限5~10倍,HBV DNA≤108copies/ml,女性 ,年龄 <40岁､非母婴传播､肝纤维程度轻及近期感染的患者,应首选α干扰素[11,12] 。具体剂 量视患者的耐受性而定。一般为500万U/次,每周3次或隔日1次,皮下注射。一般疗程6~1 2个月,HBeAg阴性患者应大于12个月[13-15]。干扰素的作用主要是通过干扰素与 细胞 膜上干扰素受体结合,诱生多种抗病毒蛋白,抑制HBV复制而起作用,要使病情持久性缓解 ,必须依靠该药抗病毒和免疫调节作用。

本研究试图采用抗乙肝病毒药物联合应用免疫调节剂的方法,通过观察阿德福韦酯联合 INF-α治疗CHB的疗效及对HBV DNA的影响,以探讨慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗上联合 用药的方法。通过对比阿德福韦酯单用及联合INF-α治疗慢乙肝的疗效,以探讨联合用药 的效果。

研究表明,阿德福韦酯与INF-α联合应用(治疗组)与单用阿德福韦酯组(对照组) 比 较,在改善肝功能方面以及降低HBV DNA表达量方面均有疗效,表现在治疗组和对照组治疗 前 后ALT和HBV DNA对比(均P<0.05),提示阿德福韦酯在改善肝功能方面以及降低HBV DN A表达量 方面均有明确疗效;但在降低HBV DNA表达量幅度方面,治疗组优于对照组,表现在表1 中,治疗组在降低HBV DNA表达量幅度大于对照组,并且有统计学意义(P<0.05),提 示阿德福韦酯联合INF-α在降低CHB患者HBV DNA的表达水平幅度上优于单用阿德福韦酯。 应 用阿德福韦酯亦可明显改善部分患者的肝组织病理学变化。本研究两组患者(治疗组5例和对 照组3例)进行治疗前､后两次肝穿,大部分患者肝组织病理有不同程度的好转,均未见加重 者。

以上结果表明,阿德福韦酯与INF-α联合应用能在一定程度上提高治疗慢性乙型肝炎 的疗效,但因笔者观察的病例较少,疗程较短,其远期疗效有待进一步验证,其作用机制也 有待进一步探讨。

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(收稿日期: 2009-05-02)

[责任编辑 王慧瑾 邓德灵]