肝移植患者个体化给药的临床思维

逄晓云　刘晓琰　沈金芳

中图分类号：R969文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)08-0351-04

近年来，随着外科手术技术的日渐成熟、各类免疫抑制药物的广泛应用，肝移植术后患者的生存时间显著延长。通常，顺利完成手术只是成功的一半，术后合理使用免疫抑制剂对移植患者至关重要。如何正确选择药物与调整剂量，做到真正的个体化给药，需要全面掌握药物的特点及患者的病情，关注药物治疗的临床思维。

1个体化给药的临床思维基础

1.1掌握免疫抑制剂的基本特点

掌握各类免疫抑制剂的特点，是制定个体化给药方案的基础。肝移植患者常用的免疫抑制剂及其特点如下。

1.1.1钙调蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)

主要有环孢素(eyelosporine，CsA)和他克莫司(tacroli—mils，FK506)，分别于1983年和1992年被美国k-DA批准用于器官移植。由于具有良好的免疫抑制作用，成为器官移植抗排斥药发展的里程碑。

CsA是从霉菌酵解产物里提取的含11个氨基酸的环形多肽，可以特异性地抑制淋巴细胞反应和增生，其突出的不良反应有肾毒性、高血压，另外还有肝毒性、神经毒性、多毛和痤疮等。

FK506是从筑波链霉菌发酵液中分离得到的一种药物，免疫抑制强度是CsA的10～100倍。由于具有一定的亲肝性，可以促进肝细胞的再生与修复，现已成为肝移植患者的首选抗排异药。与CsA相比，FK506的突出不良反应为神经毒性以及糖尿病，其它不良反应与CsA相似。

1.1.2糖皮质激素

可通过多个环节抑制免疫反应，作用广泛而复杂。移植患者常用的糖皮质激素类免疫抑制剂主要是甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)和泼尼松(prednisone，Pred)。MP一般用于免疫诱导和急性排斥反应的冲击治疗，而Pred则主要用于移植术后的联合抗排异方案。由于糖皮质激素不良反应多，包括高血压、高血糖、骨质疏松、高血脂、消化性溃疡和诱发感染，且能增加肝癌和病毒性肝炎的复发率，故术后应逐渐减量，尽早停用。

1.1.3嘌呤合成抑制剂

常用药物为霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)。自1998年美国FDA批准用于肝移植以来，已成为硫唑嘌呤的首选替代品而获广泛应用。MMF一般不单独使用，常需与CNIs和糖皮质激素联用，可明显降低急性排斥反应的发生率，减少CNIs和糖皮质激素的用量及其不良反应。主要不良反应有骨髓抑制、腹泻和感染等。此药没有肾毒性和神经毒性，不引起高血糖和高血压。

1.1.4增殖信号抑制剂

代表药物西罗莫司(sirolimus，SRL)是一种大环内酯类免疫抑制剂，1999年获美国FDA批准，结构与FK506相似，但作用机制不同。SRL的免疫抑制强度不如CNIs，但至少与MMF相当，与CsA、FK506和MMF等均有良好的协同作用。SRL的主要优点是肾毒性小，没有神经毒性和肝毒性；突出的不良反应是高血脂，且有一定的骨髓抑带4作用。值得关注的是，SRL具有一定的抗肿瘤作用，肝癌肝移植患者可能从中受益。

1.2掌握患者情况

患者自身情况与药物治疗方案的制定密切相关。制定个体化给药方案前，必须深入了解患者肝移植的原因、患者的病理和生理情况。

1.2.1肝移植手术的原因

肝脏移植是终末期肝病的唯一治疗方法，但患者手术的原因有多种，如乙肝后肝硬化失代偿、自身免疫性肝炎失代偿和原发性肝癌等。原发病不同，免疫抑制方案的选择、剂量和疗程各有差异。

1.2.2患者的病理、生理情况

生理情况：患者的性别、年龄等均与免疫抑制方案的选择及剂量的调整密切相关。例如，老年人用量较小，有生育要求者应尽量选用致畸作用小的免疫抑制剂等。

病理情况：患者肝、肾功能是否正常，有无高血压、糖尿病、高脂血症、感染等基础疾病，均影响免疫抑制方案的选择。

合并用药情况：免疫抑制剂是药物相互作用发生几率较高的一类药物。合并用药可能明显影响免疫抑制剂的血药浓度，导致发生中毒反应。因此，应选择合适的免疫抑制方案，尽量避免不利的药物相互作用发生。

2免疫抑制方案选择的临床思维

肝移植术后初期一般首选以CNIs为主导的三联免疫抑制方案，初始一般联合使用MMF和糖皮质激素，3—6月后可以逐渐停用后两种药物，而改为单独使用FKS06或CsA抗排异。但是免疫抑制方案的选择必须考虑药物不良反应、患者的原发病、经济情况以及特殊要求等，做到给药个体化。

2.1根据药品不良反应选择

2.1.1肾脏毒性

CNh是移植患者的主要用药。不过，作为CNIs的最主要不良反应，肾脏毒性会严重影响移植患者的长期生存。MMF没有肾毒性，与CNIs联合使用可以降低CNIs的用量，进而降低其肾脏毒性。SRL肾毒性小，可用于肾功能欠佳者的术后转换用药，有助于逆转CNIs引起的肾功能损害。但是SRL可能影响切口愈合，故一般建议在切口愈合后使用，若提前使用必须加强对切口愈合情况的观察。

2.1.2高血压

高血压为CsA的显著不良反应之一，且与药物剂量相关。高血压患者及术后出现高血压者可以口服降压药，或改用对血压影响较小的FKS06。

2.1.3高血糖

FKS06有一定的胰岛毒性，会抑制胰岛素的分泌，升高血糖水平。因此，糖尿病或者有糖尿病倾向的患者，以及术前血糖正常、术后必须使用胰岛素治疗者，建议改用CsA。

2.1.4高脂血症

高脂血症是SRL的主要不良反应之一。研究显示。SRL可引起约40％的肝移植患者出现高脂血症。因此，高脂血症患者应尽量避免使用此药；必须使用时，应调整饮食、增加运动，并酌情加用降脂药物。

2.1.5神经毒性

FKS06及CsA均有一定的神经毒性，以前者为重。使用FKS06可以引起严重头痛、手脚麻木和精神症状，此时建议改用CsA。MMF没有神经毒性，与FKS06联合使用能明显降低FK506用量，降低后者的神经毒性。

2.1.6骨髓抑制

骨髓抑制是MMF的主要不良反应之一，也是MMF减量或停药的指征。肝移植患者通常存在脾功能亢进、血细胞绝对值较低，因此，使用MMF时应特别注意白细胞、血小板的下降情况。当中性粒细胞减少(绝对计数<1.3×10⁹／L时，应及时减量或停药。SRL也有一定的骨髓抑制作用，移植患者使用时也需谨慎。

2.1.7其它

多毛、痤疮、皮肤色素沉着、齿龈增生为CsA的不良反应，青年患者，特别是对容貌要求高的女性患者，经常因此

要求换药。

2.2根据原发病选择

2.2.1肿瘤患者

由于激素会提高肿瘤复发率，肝癌患者应尽早停用糖皮质激素。相反，SRL具有较强的抗肿瘤作用及较广的抗肿瘤谱，原发病为肝癌的患者应用以SRL为基础的免疫抑制方案，恶性肿瘤的发生和复发率明显低于使用其它免疫抑制方案者。因此，目前许多移植中心已经逐步开始应用SRL作为肝癌肝移植术后抗排异治疗的主要药物之

2.2.2病毒性肝炎患者

由于激素能增加乙肝及丙肝的复发率，因此病毒性肝炎患者应尽早停用糖皮质激素。有文献报道，MMF有与利巴韦林相当的抗丙肝作用，大剂量应用(1.5 g，bid)有利于防止术后丙肝复发。

2.2.3非病毒性肝炎患者

自身免疫性肝炎等多与免疫调节功能障碍以及遗传因素有关，激素治疗效果好，建议小剂量激素长期使用。也有报道原发性胆汁性肝硬化患者应用CsA复发率较低，故推荐CsA抗排异。

2.3根据患者经济情况及其它要求选择

2.3.1经济情况

大剂量即超过0.15 mg/(kg·d)应用FKS06仍然达不到有效的治疗浓度时，改用CsA不仅可以减少患者的经济负担，还可以减少FKS06用量过大导致的严重不良反应。相反，如果服用Csh剂量过大时，也可以考虑换用FKS06。当然，也可以在密切监测血药浓度、在专家的指导下服用一些升高免疫抑制剂血药浓度的药物。

2.3.2生育要求

移植术后妊娠并非禁忌，免疫抑制剂是否具有致畸性，目前尚存在争议。根据美国国立移植妊娠登记处统计，移植后妊娠的结构畸形发生率为4％～5％，与健康孕妇3％的发生率比较，差异元统计学意义。未见与使用CNIs和糖皮质激素相关的特定先天性异常和疾病。相比之下，MMF似乎有较高的胚胎毒性。欧洲最佳行医指南建议，准备生育的女性移植受者，应将MMF改为其它免疫抑制剂，并至少在换药6 wk后才能怀孕。移植母亲分娩的新生儿存活有一定的把握，但患儿的预后尚需长期随访。有报道，服用免疫抑制剂(CsA、FKS06、MMF和SRL)的男性移植受者的生育结果和普通人群相似，对胎儿似无明显影响。

3剂量、疗程调整的临床思维

免疫抑制剂个体化给药必须坚持毒、副作用最小化原则，即应用最少的免疫抑制药物维持移植物功能稳定，在发挥治疗作用的同时最大限度地减轻毒、副作用，减少患者的经济负担。免疫抑制剂用量的调整必须以血药浓度监测为依据。并考虑移植术后时间、患者年龄、原发病、合并用药、健康状况等多种因素的影响。

3.1血药浓度的正确监测

血药浓度监测是免疫抑制剂剂量调整的基础，血药浓度监测的准确性对于调整药物剂量至关重要。

3.1.1选择合适的监测频率

根据药代动力学原理，移植患者服用FKS06或CsA至少3 d后(5～6个半衰期)才能达稳态血药浓度。因此，应在调整剂量至少3 d后监测，才能获得有参考价值的血药浓度值。

3.1.2正确的服药与抽血方法

FKS06、CsA的谷浓度较为稳定，是临床最常监测的血药浓度值。但近年文献显示，CsA用药后2 h血药浓度(C₂)更能体现药物暴露情况，与临床疗效及毒性的相关性最好。但是，C₂的影响因素较多，特别是抽血时间对其影响最大。因此，必须强调患者准时服药，按时抽血。

另外，CsA和FKS06在红细胞内含量较高，特别是FKS06，其在红细胞与在血浆中的药物浓度之比高达20：1。因此，进行CsA和FKS06血药浓度监测时必须充分抗凝，避免因出现微小血凝块，导致测定结果偏低。

3.2移植术后时间的影响

移植术后的时间是免疫抑制剂用量调整的重要参考因素。各国、各地区对术后不同时段的血药浓度的要求不一，但基本原则相同，即随着移植术后时间的延长，所需免疫抑制剂浓度逐渐降低。医师必须按照术后各时间段的血药浓度要求，及时调整移植患者的免疫抑制剂用量。

另有研究显示，随着时间推移，肝移植患者的药物清除率下降，使用小剂量的FKS06即能达到理想的血药谷值浓度，这与移植术后患者的白蛋白及总蛋白水平已逐渐上升到正常范围，从而使未与白蛋白结合的FKS06减少有关。

3.3患者年龄

年龄与免疫抑制剂的浓度也有一定的相关性。口服相同剂量的药物时，老年人比年轻人的血药浓度更高。年龄对血药浓度的影响在儿童中最为明显，这与儿童肝药酶活性明显高于成人有关。为了得到相同的血药浓度，儿童患者需要的FKS06剂量为成年患者的1.5-2倍。对于Csh，儿童患者的需药量和耐受量也明显高于成人。

3.4原发病

由于激素会提高肿瘤、乙肝及丙肝的复发率，因此，肝癌或病毒性肝炎患者使用糖皮质激素的疗程宜短，一般在术后1-6个月内停用。但对自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等患者，考虑到糖皮质激素治疗这些疾病有效，而停用易复发，故建议长期小剂量使用泼尼松(5～10 mg／d)。

3.5合并用药

常用免疫抑制剂FKS06和Csh的治疗窗窄，生物利用度个体差异大，任何影响药物肠道吸收以及经由细胞色素P450 3A酶代谢的药物均可能影响其血药浓度。制定免疫抑制方案时，必须关注药物相互作用，避免血药浓度剧烈波动导致排斥或毒性反应发生。

3.5.1免疫抑制剂联合使用

免疫抑制剂联合使用，可以降低各种免疫抑制剂的用量，减少药品不良反应的发生，因此，建议移植术后早期联合使用多种免疫抑制剂。糖皮质激素是细胞色素P450的诱导剂，减少激素的剂量会增加FKS06及CsA血药浓度。

3.5.2与其它药物的相互作用

利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等肝药酶诱导剂可以诱导CYP 3A4酶活性，加速CsA、FKS06的代谢，使其血药浓度显著下降。而某些抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伏立康唑)、抗菌药(红霉素、克拉霉素)、钙拮抗剂(地尔硫革)、葡萄柚汁等肝药酶抑制剂则可减少此两药的代谢，升高它们的血药浓度。另外，五味子甲素(五酯胶囊)可以明显升高FKS06的血药浓度；盐酸小檗碱(黄连素)能明显升高CsA血药浓度，但机制不明，应尽量避免联合使用。必须使用时，应密切监测血药浓度，及时调整免疫抑制剂的用量。

3.5.3药物相互作用的逆向思维

药物相互作用会给临床用药带来许多不确定性。但在某些特定时候，以血药浓度测定数据为依据，在专家指导下同时服用一些不良反应较小的肝药酶抑制剂，如五酯胶囊、地尔硫革等提升血药浓度，可以减轻患者的经济负担。需特别提醒患者的是，肝药酶抑制剂与免疫抑制剂均不可随意增减药量。

3.6感染

任何免疫抑制剂都可通过抑制免疫功能，增加感染发生的危险性。感染通常为免疫抑制过度的表现，出现严重感染时，必须降低免疫抑制强度，恢复机体免疫功能，同时积极抗感染治疗，才能有效控制感染。一般首先停用MMF和SRL，将FKS06和CsA维持在最低水平，直至停用所有免疫抑制剂。在严重感染状态下，发生急性排斥反应的可能性几乎为零，全部撤除免疫抑制药物是安全的，也非常必要。

4结语

总之，选用最少的免疫抑制剂，维持移植器官的长期稳定，并尽量减少药品不良反应的发生，降低患者的经济负担，是制定个体化给药方案的长期努力方向。