治疗药物监测现状与进展

刘晓琰

中图分类号：R959文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)08-0343-04

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)是近20年来形成的一个新的临床药学分支，是临床药理学的重要研究内容之一。TDM主要通过运用各种灵敏的现代分析检测手段，定量分析生物样品中药物及其代谢产物的浓度，并利用药代动力学原理和计算方法拟订最佳给药方案，包括治疗用药的剂量、给药间隔以及给药途径，实现给药方案个体化，指导临床合理用药，以提高药物的疗效，避免或减少毒、副反应，同时也为药物过量中毒诊断和处理提供有价值的实验室依据。TDM是现代临床药物治疗学的重大进展之一，正越来越多地被应用于临床各个学科。本文就TDM相关研究进展作一综述。

1开展TDM的意义

1.1实施个体化治疗

通过TDM，临床可对不同生理、病理状况下的患者进行个体化治疗。一般而言，临床常规用药剂量基于群体患者统计数据，大部分患者按此剂量用药安全、有效。但由于患者的生理、病理及遗传等个体情况存在差异，同一药物在体内的药动学过程和参数各不相同，从而会产生不同的效应。如新生儿与老年人对很多药物清除缓慢；营养不良者与肥胖者的药物表观分布容积存在个体差异；某些生活习惯(如吸烟)影响茶碱的代谢；在病理情况下，如患者肾功能受损。氨基糖苷类抗生素、地高辛等药物的清除速率会减慢，肝功能受损患者的茶碱代谢会减慢。因此，须在特殊病理、生理状况下，对药物浓度进行监测。根据监测结果采取不同给药方案，以期获得最大疗效并减少不良反应。

1.2避免药物毒性

TDM可监测呈非线性动力学特征的药物浓度及毒性大、治疗窗窄的药物浓度，以避免药物毒性。具非线性动力学特征的药物如阿司匹林、氨茶碱、苯妥英钠等，当血药浓度超过一定范围后，剂量的增加与血药浓度的增加不成比例，在此情况下应适时监测血药浓度。如当氨茶碱的血药浓度>30μg／mL时，药物的半衰期将明显延长，易蓄积中毒，在应用此药时有必要给予特别关注；抗精神病药物因可引起粒细胞减少、心电图改变、肝脏功能损害甚至黄疸等毒性作用，在使用过程中也应注意血药浓度监测。近年来，随着器官移植技术的发展和广泛应用，免疫抑制剂受到越来越多的关注。该类药物抑制淋巴细胞功能，在减少移植排斥反应、延长移植物存活时间的同时，还具有较强的毒性，尤其是新一代免疫抑制剂环孢素、他克莫司和西罗莫司等，由于治疗窗窄，药动学存在明显的个体差异，因此需要密切监测药物浓度，以确保药物处于有效治疗范围并避免中毒。抗肿瘤药物及某些抗菌药物也是如此。

2应予TDM的药物

2.1TDM的条件与适用范围

在具备以下条件时，TDM的结果方可对临床用药的安全、有效具有指导意义：1)药物的治疗作用和毒性反应必须与血药浓度有一定的相关性；2)判断药物疗效的指标不明显；3)已具有可供参考的药物治疗浓度范围和药动学参数；4)已建立了灵敏、准确和特异性的血药浓度测定方法，并可迅速获得结果。

临床治疗药物监测并非对所有药物和患者都需要。目前，应予治疗药物监测的药物如下：1)安全范围较窄的药物，即治疗指数低、毒性大的药物，如地高辛、锂盐、茶碱和环孢素等。2)药动学呈非线性特征的药物。这类药物(如苯妥英钠、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等)在剂量增大时，血药浓度会不成比例地迅速增加，并伴以明显的消除半衰期延长。3)患有肝、肾、心脏和胃肠道等脏器疾患者。药物在这些患者的体内过程明显受影响，药动学参数可发生显著改变。4)有药物毒性反应发生可能或可疑发生的患者。5)在常用剂量下元治疗响应、需查找原因者。6)需长期服用而又易发生毒性反应的药物。7)新生儿、婴幼儿及老年患者。8)联合用药时发生的相互作用可能改变药物体内过程。9)在个别情况下确定患者是否按医嘱服药。10)提供治疗上的医学法律依据。

2.2药物

2.2.1免疫抑制

自20世纪70年代环孢素(CsA)用于临床以来，器官移植的成功率显著提高。目前，已有CsA、他克莫司(FKS06)、麦考酚酸酯(MMF)和西罗莫司等药物用于临床，而血药浓度监测主要用于CsA、FK06和西罗莫司。目前认为，肾移植患者只要不发生排斥反应，CsA浓度就应控制在较低水平。尤其对术后3年以上的患者，浓度可维持在100μg/L左右。这样，既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少CsA的不良反应，同时还可降低患者的医疗费用。临床传统习惯是在早晨服药前取血测定谷浓度(C₀)。近年，多项回顾性、前瞻性临床研究发现，仅监测C₀是不完善的。1993年，LiodhoLm等首先提出用药后12 h的药时曲线下面积(AUC)与抗排斥药效具有相关性。随后。经大量学者研究证实，CsA服药后2 h的血药浓度(C₀)处于药动学变化的最高区域，C₂单个血样点就能确定CsA的吸收情况。他克莫司与CsA相比，最大的优势是肝脏毒性小，适用于肝功能异常的移植患者、CsA中毒时的转换治疗和难治性排斥反应。患者的服药剂量应根据血药浓度来调整，当浓度维持在5～20 ng／mL之间时，多数患者的排斥反应可被控制。维持治疗可减低剂量，主要根据移植患者的排斥反应及耐受性予以调整。不过，虽有学者经研究认为，服药后4 h浓度(C₄)与患者血药浓度的相关性最好，但目前临床TDM还是常规监测C₀。

2.2.2抗癫痫药物(AED)

临床常用的AED有10余种，包括苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠和卡马西平等。已知这些药物的血药浓度与临床疗效密切相关，有明确的效应浓度范围和中毒界限，对它们进行TDM已得到普遍认同，成为常规治疗中不可缺少的一部分。新型AED价格较贵，部分实验室正在建立监测方法，但对大部分新AED至今还没有研究出完善的浓度一效应关系。此外，部分新型AED的有效浓度范围至效应浓度和毒性浓度范围会出现部分重合。虽然没有明确的TDM目标浓度，但是某些药物，尤其是拉莫三嗪和唑尼沙胺(可能还包括奥卡西平和托毗酯)的药理学性质都表明。它们在不久的将来可能被纳入TDM范围。

2.2.3抗微生物药物

TDM应用最广泛的抗微生物药物为氨基糖苷类和多肽类抗生素。这两类药物主要经肾排泄，有较大的肾毒性。肾功能不全对此类药物体内浓度的影响较大，且易加重肾脏损害，故需根据肾功能情况和体内药物水平进行剂量调整。

近年来，氨基糖苷类抗生素的每日1次给药法已得到逐步推广。虽然最佳剂量尚未完全统一，但通常认为，庆大霉素、妥布霉素和奈替米星的每日1次剂量宜控制在5～7

mg／kg，阿米卡星的每日剂量宜控制在20 mg／kg(峰浓度、8h浓度和24 h浓度分别为61.0 mg／L、5.9 mg／L和1.3 mg/L)。阿米卡星、妥布霉素与庆大霉素相比，毒性相对较低，对肾功能正常的患者来说，不需进行TDM，但如与万古霉素联用治疗严重感染或用于肾功能不全患者时，TDM亦十分必要。

随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染的发生率不断上升，万古霉素已成为治疗MRSA感染的首选药物。研究显示，其杀菌效应与血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的持续时间及抗菌后效应(PAE)有关。Iwamoto等。的研究结果表明，万古霉素峰浓度高于25μg／mL有利于获得理想的临床疗效。通常，临床希望其峰浓度达到30～40μg/mL，谷浓度达到5～10μg/mL。万古霉素峰浓度的采集应在给药后1～2 h进行。也有研究认为，只要采集1个谷浓度血样，就可通过一室模型Bayesian方法估算出万古霉素的平均稳态浓度。由于万古霉素的杀菌作用具时间依赖性，平均稳态浓度应比谷浓度更具实际意义。

2.2.4抗肿瘤药物甲氨蝶呤(MTX)

抗肿瘤药物的TDM目的主要在于个体化给药和减少药物不良反应。对大多数抗肿瘤药物，目前尚未建立起标准的剂量调整方案。大多数TDM还是通过已知的剂量一效应关系，在药动学原则的指导下，尝试实施个体化给药。MTX是一种治疗指数低、毒性大的抗癌药物，大剂量MTX配合甲酰四氢叶酸钙(CF)解救疗法对多种恶性肿瘤(如骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌和头颈部肿瘤)疗效显著。MTX的毒性不仅取决于MTX剂量，而且与其浓度及维持时间密切相关，药效往往与毒性反应同时出现。cF解救过早会降低疗效，过晚则不能减少严重毒、副作用。因此，MTX的24 h时血药浓度应<5×10 moL／L，48 h时<5×10 moL／L，72 h时<5×10 moL／L，中毒阈值浓度采用5×10 moL／L。临床确定cF解救的剂量和时间应依据患者的MTX血药浓度而定。

2.2.5抗逆转录病毒药物

在艾滋病(AIDS)患者中进行的研究表明，当非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦仑的血浆药物浓度<1 mg／L时，易导致抗病毒治疗失败；而血药浓度>4 mg／L时，中枢神经系统不良反应几率增加。虽然此类不良反应呈一过性和可逆性，多数情况下不必减量或调整用药方案，但在血药浓度较高(>8 mg/L)或不良反应持续存在时，建议将剂量调整为400 mg／d，或交替服用200 mg／d或400 mg／d。蛋白酶抑制剂(Pls)的出现给人获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染治疗带来了变革。但临床试验显示，也在药动学方面存在许多局限，包括口服生物利用度低、半衰期短、谷浓度(C_min)低以及需高剂量频繁给药等。大多数Pls会与血浆蛋白高度结合，使得进入感染组织的有效浓度降低。这些局限最终可能导致不适当的药物浓度，从而允许残余病毒复制以及形成耐药性突变。另外，Pls是CYP 450和P２糖蛋白的底物，这可能导致较大的个体血药浓度差异，同时增加药物相互作用发生的可能性。由于Pls的治疗目标浓度尚无定论，根据药物作用模式和治疗方案不同，目标浓度应有区别。对其它PIs无效患者，目标浓度可能高于首次应用患者。IC₉₅对确定目标浓度有重要指导价值；相反，其它抗逆转录病毒药物的协同使用可适当降低目标浓度。目前对采用何种浓度(C_min或C_max)、何时采样还没有达成一致，但对浓度作适当的解释有利于明确其临床意义。

2.2.6抗精神病药物

典型及非典型抗精神病药物对精神分裂症的疗效已得到确认。非典型药物疗效确切，不良反应较少，依从性好，适宜长期服用，但由于费用较高，典型药物现仍占有相当市场份额。典型抗精神病药物因其药动学特点及有严重的不良反应，要求应用时采取个体化给药方案。抗精神病药物的TDM始于三环类抗抑郁药(如丙眯嗪、去甲替林等)，目前国内一些精神病专科医院仍在对一些经典抗精神病药物(如氯丙嗪、奋乃静、氯氮平、舒必利和碳酸锂等)进行TDMm。

2.2.7中药

随着中药的广泛应用，有关其不良反应及毒、副作用的报道逐年增多。导致不良反应的中药不仅有乌头、蜈蚣和附子等毒性药材，某些药物如人参，如果长期服用、剂量过大，也会出现毒、副作用甚至致死。需进行TDM的中药主要有以下几种；1)本身具剧毒，如乌头、砒石和雄黄等。2)剂量不易控制，如丹参、川芎、六神丸等。3)配伍后易与其它药物发生相互作用，如乌头与贝母合用会降低乌头疗效。4)用药时间过长易引起蓄积中毒，如黄花夹竹桃长期使用会发生洋地黄样蓄积中毒。常用的中药TDM技术方法有：分光光度法、色谱法和微生物法等，但由于中药成分比较复杂，绝大多数有效成分未明或干扰因素太多，缺乏体内微量定量分析方法，因此对中药TDM的研究目前仍处于探索阶段。

2.2.8心血管药物

强心苷类药物地高辛，抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁和胺碘酮，β－受体阻断剂普萘洛尔、美托洛尔和阿替洛尔等药物，因有效浓度范围小、易过量造成中毒而需监测。

3常用检测方法

TDM常用检测方法有以下几种：1)分光光度法。早在20世纪50年代末即采用，用于测定苯巴比妥和苯妥英钠血浓度。这种方法需要的样品量大，且灵敏度低、干扰因素多、专属性不好，因此难以普及。2)色谱法(单用或与质谱联用)。灵敏度高，选择性强，可同时测定多种药物及其代谢产物。不足之处是测定周期较长，测定分析技术较难掌握。色谱法包括气相色谱法和高效液相色谱法，气相色谱联用质谱法具有更高的专一性和灵敏度，是目前最常应用的方法。3)免疫学方法，包括放射免疫法、均相酶免疫法及荧光偏振免疫法。免疫法分析周期短，自动化程度高，操作简便，适用于急诊和大量样本的测定，发达国家实验室通常采用此法，国内应用也渐增多。该方法的缺点是不能同时测定数种药物，测定的品种限于常规测定品种，不能满足对新药进行研究的要求。4)毛细管电泳法。特点是高效分离、自动化、操作简单、样品量少、精确度高、分析速度快，不需要有机溶媒而仅需缓冲溶液，所用材料成本低。5)原子吸收法。操作简单，可测定含有金属离子的药物如顺铂、碳酸锂。6)微生物法。仅用于某些抗菌药物的监测。

4提高TDM质量的措施

准确、可靠的TDM测定结果是保证患者个体化治疗的必要条件。除制订并执行检测操作规程、正确选择测定方法、定期进行质控分析外，明确采血时间也是非常重要的。由于各种药物的药动学性质不同，用药后达到稳态血药浓度及稳态后出现峰、谷浓度的时间也各不相同，故为使测出的血药浓度能真实反映药物的峰、谷浓度，并能作为给药方案调整的可靠依据，必须根据各种被监测药物的药动学性质、体内过程，规定其采血时间。例如，地高辛半衰期较长，约36 h，应按一定的剂量与给药间隔连续服用8～10 d(5～6个半衰期)后，待血药浓度达稳态，方可在某次服药前采血。

5TDM的发展方向

在临床上，常有诊断相同、一般状况类似，但使用同一药物治疗时获得的疗效却相差甚远，毒、副作用也不一样的情况，即有明显的个体差异。对此，用传统药动学、药效学无法解释。研究显示，遗传决定药物的代谢转化，个体及家系或各种族人群中的药效学和药动学存在差异，人们通过探讨相关酶的特性提出了遗传药理学的概念。药动学由药物代谢酶决定，而药效学则受药物目标蛋白的控制。随着TDM和遗传药理学的进一步发展，不仅能监测患者的药物浓度是否在治疗范围，还可以前瞻性地用患者的特异性遗传信息来监测药物治疗。将来，TDM最有可能是在选定的患者中联合传统模式和药物遗传学监测一起进行。患者的遗传信息将以基因芯片的形式储存和调用，从而有可能根据每个人特定的代谢、消除等基因型来选择药物并决定其剂量。当然，遗传药理学也并非如想象中的那样万能。首先，大部分药物并不受基因多态性的影响；其次，缺乏快速、准确、经济适用的基因分型方法；再次，许多生理、病理因素会影响结果的判断。另外，仍有许多非遗传因素会带来差异。因此，仅仅依赖基因测定是不可行的。

将来的临床药物治疗模式应以遗传药理学为导向，结合血药浓度监测，以指导特定药物对特定患者的合理使用。随着进入个体化药物治疗时代，不仅能对某一特定患者给予最好的药物，而且可在治疗开始时就给予最有效和最安全的药物剂量。

参考文献

1苗佳，梁德荣，治疗药物监测与个体化用药[J]，现代临床医学，2007，33(增刊1)：76-78