细胞因子在乙型肝炎病程中作用的研究进展

潘喜峰

[摘要] 乙型肝炎的发病是乙型肝炎病毒与机体之间相互作用的结果，免疫细胞及其分泌的细胞因子积极参与了病毒性肝炎的发生发展过程。细胞因子是一类广泛参与免疫调节和炎症反应的小分子多肽类因子，对于细胞的增殖、生长、分化等起重要的调节作用。本文对不同的细胞因子在乙型肝炎的发生、发展阶段中所起的作用进行综述，有助于进一步认识其分子机制。

[关键词] 细胞因子；病毒性肝炎；乙型

[中图分类号] R51[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）06（c）-005－０2

Study on the progress of roles played by cytokines in type B hepatitis

PAN Xifeng

(China Medical University，Shenyang 110001，China)

[Abstract] The onset of type B hepatitis is caused by the interaction between hepatitis B virus and organism, and immunocyte participates in the process of development of virus hepatitis actively with its cytokine. Cytokine is one kind of micromolecule polypeptides which wide intervenes in the immunoloregulation and inflammatory reaction. Cytokine can play an important role in the proliferation, growth and differentiation of the cell. Reviewing the roles played by different cytokines in the process of development of type B hepatitis can help to know its mechanism at molecular level.

[Key words] Cytokine; Viral hepatitis; Type B

乙型肝炎是危害我国人民生命健康的主要疾病之一，已成为我国传染性疾病的防治重点。乙型肝炎目前被认为是一种免疫介导性疾病，其发病过程涉及多种免疫细胞及其分泌的细胞因子。细胞因子是由致敏或活化的淋巴细胞及某些组织细胞合成与释放的一类小分子多肽类物质[1]，具有调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等多种生物学活性[2]。深入了解细胞因子在乙型肝炎的发生、发展阶段中所起的作用，将有助于乙型肝炎的预防、诊断和治疗。

1 细胞因子的生物学特性

细胞因子是机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的小分子多肽因子[3]，通过靶细胞膜上的特异性受体发挥重要作用，具有免疫调节、抗肿瘤、促进造血与组织修补等多种生理功能[4]。细胞因子是细胞间相互联系的小分子的物质，包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子，分为白细胞介素(interleukin，IL)、转化生长因子(TGF)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(CSF)等，在机体正常生理过程和宿主抵抗感染或抵御外来致病因子对组织、器官损害等方面发挥作用[5]。细胞因子具有广泛的生物学活性，一方面一种细胞因子可以有几种生物学效应；另一方面某几种细胞因子又可以有相同的生物学效应。除了单独就具有多种生物学活性外，细胞因子之间还存在协同作用或拮抗作用，在机体内以一种相互诱导、相互制约的网络方式发挥其作用[6]。细胞因子的产生和相互作用对机体防御疾病和维持生理恒定有重要意义，细胞因子或其受体的异常增多、减少、异常分布或网络失衡等常常与疾病相关[7]。

2 细胞因子与乙型肝炎的关系

乙型肝炎目前被认为是一种免疫介导性疾病，在机体的免疫反应中，细胞因子起重要作用。HBV对感染的肝细胞并没有直接的致细胞病变作用[8]，乙肝病毒进入人体后，侵袭肝细胞，在其中复制，然后从肝细胞中逸出，并不引起肝细胞的损害，但在肝细胞膜表面上形成特异性的病毒抗原[9]，诱导机体产生免疫介导性损害，是引起肝炎活动的主要机制。近年来发现Th1、Th2细胞对病毒的清除过程有着重要的调节作用，其平衡失调将严重扰乱体液免疫和细胞免疫，是导致乙型肝炎病毒感染慢性化的重要因素。Th1和Th2细胞在机体免疫反应及疾病发生过程中起截然不同的作用。Th1细胞主要产生IFN-γ和IL-2等，调节细胞免疫；Th2细胞主要产生IL-10等，调节体液免疫。Th1类细胞介导的细胞免疫主要针对细胞内的病原体，当Th1细胞占优势时有利于清除细胞内的病原体，但易引起宿主损伤。而Th2类细胞介导的体液免疫应答主要与组织损伤及慢性化有关，当Th2细胞占优势时将促进体液免疫反应，并抑制细胞免疫，导致感染慢性化[10]。

3 相关细胞因子的种类及作用特点

3.1 干扰素γ（IFN-γ）

IFN-γ是由激活的T细胞和NK细胞产生的细胞因子，可以抑制病毒复制，对调节机体的免疫应答具有重要作用。IFN-γ是单核／巨噬细胞强有力的激活剂，可以诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等MHCⅡ类抗原的表达，使其参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程，增强免疫应答，提高其杀灭微生物的能力。IFN-γ可聚集并激活炎性白细胞，诱发吞噬细胞介导的抗感染免疫。同时，IFN-γ能促进T、B细胞分化，刺激B细胞分泌抗体，并可增加Ⅰ类主要组织相容性抗原分子的表达，以促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的病毒感染细胞的杀伤[11]。IFN-γ还可以抑制肝星状细胞在肝损伤发生后，在局部的增殖、活化和对细胞外基质的合成，从而达到缓解病毒性肝病肝纤维化的作用[12]。

3.2 白介素-2(IL-2)

IL-2主要由Th1细胞表达[13]，具有多种免疫调节功能，是机体内非特异性免疫增强剂，在免疫调节中发挥重要作用。IL-2具有调节Th细胞和B细胞的活性，促进淋巴细胞生长，并刺激分泌免疫干扰素γ（IFN-γ）等多种功能，是机体复杂的免疫网络中起重要作用的T细胞生长因子。IL-2能促进B细胞、巨噬细胞、NK细胞的增殖分化，诱生LAK细胞，增强自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的效应。IL-2可以维持活性T细胞增生，提高辅助性T细胞数量和活性以增强整体的免疫功能。同时，IL-2还可促进多种细胞因子及其受体的表达[14]。因此，体内IL-2水平在一定程度上可以反映机体的细胞免疫状态。

3.3 白介素-6(IL-6)

IL-6作为一种炎性细胞因子，主要由活化的单核-巨噬细胞，B细胞，内皮细胞及成纤维细胞等产生[15]，可以调节机体的免疫应答，参与炎症反应的发生和发展，具有广泛的生物学活性。IL-6是B细胞终末分化因子，可诱导B细胞增殖、活化，介导机体的体液免疫功能，IL-6能激活NK细胞，刺激T细胞增殖，增强淋巴细胞的细胞毒作用[16]。IL-6还可以与其他细胞因子，如TNF、IFN-γ等之间相互调节、相互作用，形成动态的免疫调节网络，维持机体正常的免疫功能。IL-6具有刺激细胞生长、促进细胞分化，加速肝细胞蛋白合成的作用，在慢性乙型肝炎的发病和进展中具有重要作用[17]。IL-6还能诱生IFN-γ，从而形成细胞因子级联反应[15]。

3.4 白介素-10(IL-10)

IL-10是一种具有免疫抑制作用的细胞因子，可以起到抑制炎症反应的生物学功能。IL-10主要由Th2细胞产生，但Th0细胞、库普弗细胞、肝细胞、活化的B细胞等也能分泌少量的IL-10[18]。IL-10能抑制Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、GM-CSF等多种炎性细胞因子，抑制Th1细胞介导的免疫反应。IL-1O具有调节巨噬细胞的作用，可以抑制巨嗜细胞的抗原提呈功能，发挥抗炎效应[19]。IL-10可下调库普弗细胞和单核细胞分泌的INF-γ等炎性细胞因子[20]，抑制NK细胞因子的产生，降低细胞免疫功能及CTL细胞功能，减弱机体的抗病毒免疫。IL-10能够降低局部炎症因子活性，减少肝细胞的炎性反应，限制其对肝脏的毒性，减轻肝脏损害[18]。同时，IL-10还具有促进B细胞增殖、分化、合成抗体的功能，可加强体液免疫，中和细胞外病原体[19]。

3.5 白介素-18(IL-18)

IL-18是一种具有多种生物学活性的细胞因子，具有较强的免疫调节作用。IL-18主要由活化的单核-巨噬细胞、肝脏库普弗细胞、NK细胞、T细胞等多种细胞分泌产生[21]。IL-18可诱导机体免疫细胞产生干扰素γ（IFN-γ）、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子α( TNF-α)等，调节体内的免疫应答。IL-18可促进Th0细胞向Th1细胞分化，增强淋巴细胞的细胞毒性和NK细胞的杀伤活性，参与细胞免疫应答，在抗病毒免疫中起重要作用[22]。IL-18还可以促进FasL介导的NK细胞的细胞毒作用，上调FasL在NK细胞和CTL细胞的表达，增强FasL的表达及其介导的细胞毒效应。IL-l8作为一种免疫调节因子，可作用于Th1细胞，刺激Th1细胞产生其相关的细胞因子，形成由IL-18及Th1类细胞因子组成的细胞因子级联，放大Th1的反应，调节体内炎症及免疫反应[23]。

4 结语

综上所述,慢性病毒性肝炎的发病是一个多因素相互促进、相互制约的复杂过程。免疫细胞及其分泌的细胞因子积极参与了病毒性肝炎的发生、发展。随着对细胞因子在病毒性肝炎中作用机制的进一步研究和探讨，对了解该病的免疫状态、肝脏损伤、判断患者病情和预后都具有重要意义。

[参考文献]

[1]刘亚波,孙玉鸿,王芳.HBV慢性感染者外周血单个核细胞IL-2、sIL-2R的表达及临床意义[J].黑龙江医药科学,2007,30(6):60.

[2]陈红梅,白雪帆,黄长形,等.IL-2／Fc融合基因真核表达载体的构建和表达[J].医学研究生学报,2004,17(1):12-14.

[3]郭晓碧.细胞因子在心力衰竭中的作用及其机理的研究进展[J].中华实用医学,2001,3(20):38-39.

[4]黄俊.细胞因子在肿瘤治疗中的应用[J].中国处方药,2007,4(61):65-67.

[5]王萍.细胞因子在风湿性心脏病发生发展中的作用[J].国际免疫学杂志,2006,29(1):40-43.

[6]陈浩,李寿柏,李松,等.急性胰腺炎：细胞因子干预治疗的应用前景[J]. 中华医学研究杂志,2005,5(8):765-767

[7]凌文革,黄基立,尹瑞兴.细胞因子与高血压关系的研究进展[J].广东医学院学报,2002,20(4):319-321.

[8]何登明,王宇明,毛青.拉米夫定对慢性乙型肝炎血清IFN-γ和IL-10水平的影响[J].实用医药杂志,2004,21(10):881-883.

[9]石虹.干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α对表达乙肝病毒的HepG2.2.15细胞的协同致凋亡作用[J].复旦学报（医学版）,2007,34(4):576-579.

[10]赖志伟,田东波,钟国权,等.拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ、IL-4的影响[J].临床和实验医学杂志,2007,6(3):18-19.

[11]陈焰,周平,田德英.慢性乙型肝炎、原发性肝癌患者IL-12、IFN-γ水平检测及其临床意义[J]. 实用癌症杂志,2001,16(5):504-506.

[12]汪玲,胡国龄,刘菲,等.γ-干扰素抑制大鼠免疫性肝纤维化的实验研究[J].中国医师杂志,2004,6(7):936-938.

[13]陈小芳,王翠霞.丙型肝炎感染者IL-2、IL-6、IL-18血清水平的研究[J].广东医学院学报,2006,24(6):579-580.

[14]闫丽,李秀惠,谢立,等.慢性乙型、丙型肝炎混合感染患者血清IL-2及TNF-α水平的研究[J].天津医药,2007,35(6):446-447.

[15]任春锋,沈燕,刘红春.慢性病毒性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-6水平与T细胞亚群检测[J].郑州大学学报:医学版,2008,43(5):988-990.

[16]马芬莲.迈普新对重症肝炎患者血清IL-6、IL-8的影响[J].陕西医学杂志,2007,36(11):1574-1575.

[17]朱祖明,朱金水.参芪注射液治疗慢性乙型肝炎对血清肝纤维化指标及IL-6和IL-1O的影响[J]. 实用肝脏病杂志,2008,11(3):177-178.

[18]万裴琦,黄力毅.IL-10基因多态性在乙型肝炎发病机制中作用的研究进展[J].内科,2007,2(3):398-400.

[19]马丽娜,赵中夫.DC IL-10与慢性乙型肝炎的关系研究进展[J].长治医学院学报,2006,20(4):318-320.

[20]窦宇明,沈美龙,沈桂堂,等.白细胞介素-15、18和10与乙型肝炎相关性研究[J].肝脏,2008,13(4):323-325.

[21]李多孚,任莉平,李欣.HBeAg与IL-18表达的关系对轻度慢性乙肝的影响及其临床意义[J].现代预防医学,2008,35(16):3150-3152.

[22]刘兰,唐先梅,刘佩芝.IL-18在病毒性肝炎发病机制中的作用研究进展[J].临床肝胆病杂志,2007,23(1):60-63.

[23]马清峰,王威,李丽,等.慢性乙型肝炎患者血清和外周血单个核细胞IL-18水平与HBV感染的关系[J].肝脏,2007,12(12):112-114.

（收稿日期：2008-12-31）