利用线性混合随机效应模型评价临床疗效

张菊芳 张小薇

摘要讨论了线性混合随机效应模型在糖尿病临床试验重复观测数据中的应用,在病人初始入组时,采用不同治疗方案得到重复观测的血糖数据,根据数据的图示以及它们具有相关性的特点,采用线性混合随机效应模型拟合数据,通过参数和标准误差的估计构造检验统计量,对临床疗效进行评价,并给出一种能较客观地评价临床疗效的方法。

关键词测量数据;线性混合随机效应模型;评价

中图分类号O242文献标识码A文章编号 1007-5739(2009)14-0330-02

1研究背景——临床试验中的问题

为了比较方案1和方案2 2种治疗方案对糖尿病人的临床疗效水平,吕梁某医院将171名糖尿病患者分成2组,一组104名患者,另一组67名患者,对这2组病人分别采用方案1和方案2治疗。对每个患者分别在入组之前、入组之后1周、2周,测量患者的血糖值,3个时间点分别记为0、1、2,可得这2组的观测数据分别为312个和201个,具体见表1。

2种方案病人血糖值分布特点如图1～2所示。对不同方案的观测数据在不同时间点分别求平均值之后得到2种方案观测平均值图,如图3所示。

从图中可以看出,无论采用哪种治疗方案,病人的平均血糖呈线性降低趋势,采用方案2的病人初始入组的平均血糖水平较高,然而直线的变化斜率大,需要做统计分析,以给出统计意义上2种临床治疗方案的疗效是否显著的结论。由于研究得到的观测数据为重复观测量数据,其一般不满足独立性的要求,常用的统计方法,如t检验、方差分析、一般线性模型等,不能揭示出其内在特点,勉强用之,甚至会造成许多偏倚。

2线性混合效应模型

混合效应模型是研究非独立数据常用的统计学模型之一,根据图3采用线性混合随机效应模型拟合数据。线性混合效应模型:

分别是对应于p维固定效应β和q维随机效应bi的ni×p和ni×q的矩阵。通常假定bi服从均值为零、方差为Di的正态分布,且对不同个体i,Di相同。假定εi=(εi1,L,ε■)τ是独立的,服从均值为零、方差为σ2的正态分布,且εi和bi独立。对于本文中研究的数据,采用模型(1)拟合数据,此时i=1,2;j=1,L,ni;n1=201,n2=312。Xij=(1,Groupi,Timeij,Groupi×Timeij);β=(β0,β1,β2,β3)′;bi=(bi0,bi1)′;Zij=(1,Timeij),其中,Group1=0,Group2=1分别对应治疗方案1和方案2。

根据上述线性混合效应模型,由于E(Yij│Groupi=0,Timeij=0)=β0+β1Groupi+β2Timeij+β3Groupi×Timeij=β0;

E(Yij│Groupi=1,Timeij=0)=β0+β1Groupi+β2Timeij+β3Groupi×Timeij=β0+β1;

E(Yij│Groupi=0)=β0+β1Groupi+β2Timeij+β3Groupi×Timeij=β0+β2Timeij;

E(Yij│Groupi=1)=β0+β1Groupi+β2Timeij+β3Groupi×Timeij=(β0+β1)+(β2+β3)Timeij;

不难给出参数β=(β0,β1,β2,β3)′表示的含义,即:β0=在观测初始点(0)方案2病人血糖的平均值;β1=在观测初始点(0)方案1病人血糖的平均值-在在观测初始点(0)方案2病人血糖的平均值;β2=方案2病人血糖变化的平均斜率;β3=方案1病人血糖变化的平均斜率-方案2病人血糖变化的平均斜率。

对线性混合随机效应模型中的参数估计,文献中关于它的研究已经很多,这里只简单介绍2种估计的方法,令Z=(Z■■,Z■■)τ,b=(b■■,b■■)τ,D=diag(D1,D2),V=Cov(Zb+ε)=ZDZ′+σ2I,估计方法1:■=(X′V-1X)-1X′V-1Y;方法2:■=(X′X)-1X′Y,对于上述2类估计方法,方法(1)是参数的最好线性无偏估计,但是表达式中V包含有未知参数,这些参数如果用极大似然估计,必须通过迭代的方法,没有显示的估计表达式。相反,方法(2)避免了对方差V的未知参数的估计,且是参数的无偏估计。

3实例分析

根据对线性混合效应模型参数的解释,本文研究对2种治疗方案的疗效评价问题,即:H0:方案1与方案2治疗的疗效相同;H1:方案1与方案2治疗的疗效不同;可以转化成对参数β1和β3的检验问题,即:H0:β1≥0与H1:β1<0;H0:β3≥0与H1:β3<0。对上述2个假设检验问题,通常采用的统计量为■1/■;■3/■。统计量在原假设下渐进服从t分布。实际上,对于线性混合效应模型参数的估计和检验问题,在R语言和SAS语言中已经有现成的算法可以直接用,不需要自己编程实现。通过调用R语言的NLME命令,可得结果见表2。可以看出,2个检验都拒绝原假设H0,也就是说不仅病人入组时2组的平均血糖值有差异;而且对于不同组,经过2周治疗之后血糖的平均变化也有显著差异。因此,治疗方案1的临床疗效要好。

4参考文献

[1] 黄坤,倪宗瓒,程薇波.混合线性模型在临床试验中重复测量资料的应用[J].现代预防医学,2005,32(11):1584-1585.

[2] 王小丹,高允锁,郭敏.混合线性模型在临床试验中的应用[J].中国热带医学,2007,7(8):1475-1476.

[3] 赵晋芳,刘桂芬.重复测量线性混合模型中方差2协方差结构的选择[J].现代预防医学,2004,31(1):11-12.