激素性股骨头坏死发病机制研究

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(1.南京中医药大学，江苏 南京 210046；2.无锡市中医医院 骨科，江苏 无锡 214000)

临床上长期大剂量使用糖皮质激素引起股骨头缺血坏死越来越广泛，激素性股骨头坏死发病率已占非创伤性股骨头坏死首位。对于激素性股骨头坏死的发病机制研究较多，认识上有着较大的不同。以往的脂肪栓塞学说、凝血机制改变学说、骨质疏松学说、骨内高压学说等，均有一些临床和实验研究依据，但不能解释所有的临床现象和实验研究结果。国内外对其发病机制进行了许多更深入的研究，并提出了一些新的观点。现将近年来对其主要发病机制的研究，报告如下。

1 脂肪代谢紊乱学说

张永乐等[1]实验研究认为激素性股骨头坏死的病因主要与脂肪代谢紊乱有关，是引起股骨头缺血坏死的重要病理因素之一，尤其在股骨头缺血坏死的早期起着非常重要的作用。Drescher等[2]也认为细胞发生脂肪变性与组织缺血和缺氧有密切的关系，同时与脂质代谢紊乱有关。侯文根等[3]实验研究发现实验组股骨头坏死早期出现血清三酰甘油和胆固醇增高，病理证实了早期股骨头坏死的发生，与脂质代谢紊乱学说相吻合。黄昌林等[4]通过实验研究认为激素性股骨头坏死的发病与糖皮质激素在体内代谢缓慢及脂肪代谢紊乱有关，其中糖皮质激素受体可能发挥了重要作用。张义福等[5]实验研究发现给予肝脂肪酶活性增强剂可以改善血脂紊乱状态，并可以改善骨坏死的程度，延缓其进程。臧建斌等[6]认为骨内压增高引起静脉瘀滞，导致骨髓水肿是股骨头缺血坏死的可能机制之一；而胡长根等[7]通过研究证实糖皮质激素通过抑制毛细血管的生长使股骨头微血管密度显著降低，导致骨组织细胞缺血，发生缺氧及各统细胞发生脂肪变性，并认为骨内压升高不是缺血坏死的直接原因，而是使用糖皮质激素引起股骨头坏死的一个病理过程，与肥大的脂肪细胞压迫小静脉有关。

2 骨细胞凋亡学说

Weinstein等[8]对5例激素、3例酒精中毒、1例外伤、5例镰状细胞病所致的股骨头坏死手术切除股骨头标本采用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的原位缺口末端标记法技术进行凋亡细胞检测，发现激素引起的股骨头坏死切片有大量骨细胞凋亡和松质骨内细胞的凋亡，酒精所致股骨头坏死切片中有少量凋亡细胞，其他因素所致股骨头坏死切片中未发现凋亡细胞。熊明月等[9]通过动物实验研究发现细胞凋亡在早期激素性股骨头缺血坏死中起重要作用。激素是一种细胞凋亡诱导剂，促使成骨细胞和骨细胞凋亡导致骨细胞减少。同时还影响成骨细胞功能，延迟成骨，介导细胞凋亡，造成骨丢失。越来越多的学者发现，激素与bcl-2基因有关，bcl-2通过阻断细胞凋亡信号传递系统的最后共同通道而抑制细胞凋亡，从而促进细胞成活，成为重要的细胞生成基因。李卫哲等[10]研究表明大剂量激素抑制bcl-2表达，促进骨细胞凋亡，激素性股骨头坏死是骨细胞坏死和凋亡共同作用的结果。

3 前凝血状况下增强系统凝血状态

沈晓文[11]通过动物实验和临床试验研究表明激素引起股骨头缺血性坏死是微循环障碍性疾病。王健等[12]通过动物实验发现实验组全血黏度和血浆黏度等指标明显高于对照组。黄健等[13]实验研究也发现实验组全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集性明显增高，血液呈高黏滞状态，表明在血管炎基础上应用激素促进了血液高黏、高凝状态，加重了微血管损伤，在小动脉断裂、栓塞、出血的基础上导致骨组织缺血性坏死。激素性股骨头缺血坏死与前凝血状况存在相关性，即激素能明显加重原有存在的前凝血状况，是系统凝血状态的增强剂，主要是造成了骨内外血管内皮损害而继发血栓形成，最终引起骨细胞缺血性损害。姜锋等[14]研究发现激素可通过损伤血管内皮细胞引起血栓前状态，形成血栓而导致激素性股骨头坏死的发生。王泳等[15]研究进一步证实了在使用激素前由于血管内皮细胞功能的损伤已经造成了机体凝血-纤溶系统的紊乱，而应用激素后更加重了这种变化。王胜军等[16]临床观察发现通过中药活血化瘀改善微循环治疗股骨头缺血坏死效果满意，总有效率大于85%，优良率近75%。

4 血清中肿瘤坏死因子(TNF-α)浓度升高及股骨头骨髓组织血管内皮生长因子(VEGF)表达减少

胡志明等[17]实验研究表明血清中TNF2α浓度升高及股骨头骨髓组织VEGF表达减少，可能是激素性股骨头坏死发生的重要因素。其发生机理可能为：在激素诱导下TNF2α活化中性粒细胞介导炎症反应，使股骨头血管内皮细胞受损，发生血管内凝血，影响股骨头血供；同时，TNF2α介导的炎症反应可能会引起股骨头内压升高，抑制了新血管的生成，从而使坏死的股骨头不能修复。VEGF的表达减少影响了新生血管的形成，进一步影响坏死股骨头的修复。齐振熙等[18]实验也表明激素抑制了股骨头VEGF的表达，阻碍了血管重建，加重了股骨头缺血性坏死。

5 下丘脑—垂体—肾上腺皮质(HPA)轴形态和功能抑制

肖鲁伟等[19]实验研究表明HPA轴从形态到功能的全面抑制状态，可能是激素性股骨头坏死早期发病的直接或间接的原因之一。内环境的失衡作为中间环节可能直接或间接作用于股骨头，加速了股骨头骨细胞的死亡；长期应用皮质激素直接抑制成骨细胞的功能，在总体上造成成骨作用减弱，破骨作用加强。因此HPA轴的形态到功能抑制，内环境失稳，可能是股骨头坏死一个重要的发病机理。

6 氧自由基代谢紊乱学说以及细胞毒作用学说

Dieudonne等研究认为氧自由基代谢紊乱是导致激素性股骨头坏死的可能原因之一[20]。采用极谱氧电极法和硫代巴比妥酸(TBA)比色法实验表明股骨头无菌性坏死患者红细胞SOD活性明显下降，血浆LPO含量增高，二者呈负相关。

[1]张永乐,王义生,窦东梅.单纯激素性股骨头坏死发病机制的研究[J].实用全科医学,2007,5(8):661-662.

[2]Drescher W,Schneider T,Becker C,et al.Selective reduction of bone blood flow by short-term treatment with high-dose methylprednisolone.An experimental study in pigs[J].J Bone joint surg Br,2001,83(2):274-277.

[3]侯文根,黄昌林.激素性股骨头坏死发病始动机制的实验研究[J].医学信息手术学分册,2007,20(8):705-707.

[4]黄昌林,余占洪,陈 旭,等.血清糖皮质激素及脂代谢变化与激素性股骨头坏死的相关性实验研究[J].解放军医学杂志,2007,32(12):1229-1231.

[5]张义福,刘 建,孟国林,等.兔激素性股骨头坏死病程中肝脂肪酶改变的意义[J].第四军医大学学报,2006,27(8):737-740.

[6]臧建斌,闫海威,朱延民.股骨头闭合减压加中药治疗早期股骨头坏死84例[J].吉林中医药,2006,26(17):32-33.

[7]胡长根,刘 强,陈君长,等.激素对股骨头微血管及组织细胞的影响[J].中国骨科杂志,2004,24(6):359-363.

[8]Weinstein RS,Nicholas RW.Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(8):2907-2912.

[9]熊明月,王坤正,党晓谦,等.早期激素性股骨头坏死骨细胞凋亡的实验研究[J].中国修复重建外科杂志,2007,21(3):262-265.

[10]李卫哲,李景南,张 新.激素致股骨头骨细胞坏死、凋亡及对bcl-2表达影响的实验研究[J].中国骨伤,2004,17(9):540-541.

[11]沈晓文.激素引起股骨头缺血坏死中微循环障碍的实验和临床研究[J].介入反射学杂志,2007,16(2):129-131.

[12]王 健,席焕久,张元和,等.兔激素性股骨头坏死的血液流变学改变[J].医用生物学,2007,22(1):68-71.

[13]黄 健,郭文通,刘万林.激素性股骨头坏死血液流变学研究及探讨[J].内蒙古医学杂志,2007,39(12):1424.

[14]姜 锋,黄昌林,陈 旭.兔激素性股骨头坏死早期血管内皮细胞功能改变及中药对其影响的实验研究[J].解放军医学杂志,2007,32(12):1232-1235.

[15]王 泳,高春锦,庞宝森,等.兔激素性股骨头坏死凝血-纤溶系统的变化[J].首都医科大学学报,2008,29(3):311.

[16]王胜军,赵文海.中医药治疗股骨头缺血性坏死临床研究[J].长春中医药大学学报,2008,24(4):402-403.

[17]胡志明,王海彬,李祖国,等.TNFα和VEGF在激素性股骨头坏死中的变化[J].中国矫形外科杂志,2006,14(12):912-914.

[18]齐振熙,陈 磊.激素性股骨头缺血坏死股骨头VEGF表达及其意义[J].福建中医学院学报,2006,16(5):27-29.

[19]肖鲁伟,童培建,赵万军,等.激素性股骨头坏死病机的实验研究[J].中国骨伤,2001,14(7):408-409.

[20]Dieudonne SC,van den Dolder J ,de Ruijter JE,et al Osteoblast differentiation of bone marrow stromal cells cultured on silicagel and sol-gel-derived titania[J].Biomaterials,2002,23(14):3041-3051.