内镜技术在胰腺疾病诊断中的价值

汪鹏 李兆申

内镜技术在胰腺疾病诊断中的价值

汪鹏 李兆申

随着消化内镜的普及和发展，特别是内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)和内镜超声(EUS)的应用，使得胰腺疾病的影像学诊断水平在US、CT、MRI等技术的基础上得到了提高。同时，ERCP和EUS相关介入技术的发展，使得获取胰液、胰腺细胞或组织标本成为可能，进行胰腺疾病的病理学、细胞学或分子生物学诊断得以实现。从而提高了胰腺疾病的诊断率和胰腺良恶性疾病的鉴别水平。

一、急性胰腺炎(AP)

ERCP和EUS在明确AP的病因上具有不可替代的优势，其中胆系结石是国内AP最常见的病因，也是病因诊断探讨的重点。过去认为ERCP是发现胆管结石最可靠的影像学检查方法。诊断性逆行胆管造影(endoscopic retrograde cholangiography，ERC)的敏感性约为90%，如在ERC同时行乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy，EST)并用取石篮或取石气囊进行胆管清理，则被认为是胆管结石诊断的“金标准”[1]。为了减少不必要的EST，Catanzaro等[2]对常规ERC显影正常的21例患者同时进行胆管的腔内超声检查(intraductal ultrasonography，IDUS)，结果IDUS诊断8例胆管结石，而其中7例经EST取石术发现胆管结石。近年来的研究提示IDUS诊断胆管结石的准确率可达95%～100%，也被看作是胆管结石诊断的“金标准”[2-3]。但是，由于ERCP并发症发生率约为5%～10%，且少部分患者存在插管失败的可能，因此，对于胆管结石的诊断，磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和EUS作为更为安全的检查方法，已基本取代了诊断性ERCP[4]。

MRCP、EUS对于胆管结石诊断的敏感性分别为85%～88%和81%～98%，特异性分别为88%～97%和93%～100%。但MRCP对于直径小于lt;5 mm的胆管结石诊断的敏感性仅约67%，而EUS发现胆管内小结石的敏感性较高[5]。

对于临床上怀疑胆源性AP而MRCP未发现胆管结石的患者，是否需进一步检查明确胆管微结石存在的可能性仍是值得探讨的问题。Kaw和Brodmerkel[6]对126例复发性胰腺炎在ERCP同时行胆汁的显微镜检查来分析有无胆固醇或胆红素结晶，结果发现27例未行胆囊切除术的患者存在胆管微小结石，但胆汁显微镜检查的敏感性不高。Levy[7]认为，对于复发性胰腺炎的患者可行腹腔镜胆囊切除术和EST而进行经验性治疗；或进行EUS检查可能有助于胆管微结石的诊断。Liu等[8]将140例因怀疑胆源性AP而住院的患者随机分为两组，一组入院24h内先检查EUS，如发现胆管结石再立即进行ERCP，另一组入院24 h内直接行ERCP，结果两组并发症发生率分别是7%和14%。虽然，该研究的结果没有统计学差异，但仍有学者[5]认为对于存在ERCP并发症高危因素、且怀疑胆源性AP的患者应先行EUS明确诊断，再决定是否行ERCP。

EUS和ERCP对其他病因引起的AP同样具有重要的诊断价值。EUS检查易于发现胰腺微小占位性病变或胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)，Frossard等[9]对其他常规检查未发现明确病因的特发性AP患者进行EUS检查，结果80%的患者存在胰腺占位或IPMN。ERCP对IPMN诊断更具有价值，可表现为胰管内充盈缺损、主胰管全程扩张和分支胰管囊状扩张等征象，其敏感性较MRCP更高，且插管时乳头开口处有大量黏液分泌对诊断IPMN也有一定帮助。ERCP下行胰管镜检查对于IPMN的诊断更为准确，Yamao等[10]用胰管镜检查115例患者，发现IPMN57例，且均为手术病理证实；而胰管镜检查未发现IPMN者，手术病理诊断出仅有3例。

另外，ERCP主副乳头同时插管造影也是诊断胰腺分裂症的重要依据；Oddis括约肌压力测定(sphincter of Oddi manometry, SOM)还有助于胰腺型SOD的诊断。近年来，有研究采用微传感器法代替灌注法进行SOM[11]，或把SOM和ERCP检查分次进行[12]，均能显著降低ERCP并发症发生率。

二、慢性胰腺炎(CP)

当临床上反复出现不明原因的胰腺炎急性发作，或慢性胰源性疼痛，而体表超声、CT、MRI，甚至胰腺外分泌功能等辅助检查均未见明显异常时，可在胰腺炎急性发作缓解、正常进食2～4周后，运用ERCP和EUS等内镜技术进行CP早期诊断可能具有重要价值。

ERCP过去一直被认为是CP诊断的“金标准”，多处分支胰管不规则扩张，主胰管中断或狭窄，胰管扭曲、蛇行、僵直、粗细不均等ERCP影像学表现是CP诊断的重要参考征象。但当主胰管和分支胰管主干尚未累及，仅为分支胰管末梢或胰腺实质存在病变时，ERCP对CP的诊断则较困难。Pungpapong等[13]结合ERCP、手术病理和长期随访的结果作为CP诊断“金标准”，通过对99例临床上怀疑CP的患者的随访，比较MRCP和EUS的诊断价值。结果MRCP和EUS敏感性分别是65%和93%，特异性是90%和93%，提示EUS比MRCP的敏感性更高。Kahl等[14]对38例临床上怀疑CP，而ERCP检查胰管未见异常的患者进行EUS检查，其中EUS诊断为CP 32例。对这32例患者平均随访18个月，其中22例(68.8%)再次行ERCP时发现胰管异常，并确诊为CP。该研究提示，在CP早期，ERCP显影胰管无异常改变时，EUS可能有一定诊断价值。

Wiersema等[15]提出CP的EUS表现包括胰腺实质的改变(直径gt;3 mm的强回声灶，钙化灶，小叶状分隔，或囊肿)和胰管的变化(管壁回声增强或扭曲不规则，主胰管扩张或分支胰管扩张)，其中囊肿样改变和胰管的异常等征象对诊断的敏感性较高。但是，部分老年人、慢性酗酒者、功能性消化不良的患者，也可出现部分上述EUS表现，而长期随访却提示这些患者并不会进展为CP。因此，明确CP的EUS诊断标准，提高CP早期诊断的特异性一直是临床关注的问题。近年来，有学者[5]提出，对于有症状的年轻患者如发现上述3项EUS表现即可诊断为CP；而无症状的老年人应出现上述5项EUS表现才可诊断。

近年来，EUS引导的FNA和切割活检(tru-cut biopsy, TCB)技术是获取胰腺细胞和组织标本的重要方法。Hollerbach等[16]报道，27例EUS-FNA提示其诊断的特异性和阴性预测值分别是67%和100%，与EUS的特异性60%、阴性预测值75%相比，特异性无明显差异。DeWitt等[17]对16例EUS疑为非局灶性CP患者进行TCB，活检病理提示正常胰腺8例，CP可能1例，未能明确诊断7例，结果提示TCB和诊断性EUS结果的一致性较差。目前的研究认为，FNA和TCB尚不能提高非局灶性CP诊断的特异性。但是，有研究[18]提示，应用EUS-TCB获取胰腺组织并结合IgG4染色，可用于诊断自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)。

对于局灶性CP、假性囊肿等良性病变，CT、MRI等影像学检查方法难于与胰腺癌、胰腺囊肿等胰腺占位性病变区别时，可以通过ERCP下进行细胞刷检、收集胰液分析，以及EUS引导的FNA和TCB获取胰腺细胞或组织标本进行鉴别诊断。

三、胰腺囊性病变

胰腺囊肿包括多种组织学类型，有炎性病变(假性囊肿)、良性病变(浆液性囊腺瘤)和癌前以及癌性病变(导管内乳头状黏液瘤、黏液性囊腺瘤、囊腺癌)。CT和MRI发现胰腺囊肿并不十分困难，但是对小于3 cm的胰腺囊肿，EUS却有更高的检出率和准确率[19]。

如何鉴别胰腺囊性病变的良恶性是临床上关注的问题。研究者试图通过观察囊肿的形态、囊壁的厚度以及黏液的性质等EUS表现进行鉴别，但是其敏感性和特异性均不令人满意。Ahmad等[20]邀请8位经验丰富的EUS医师，在不告知手术病理结果的情况下，观察31例患者的EUS检查录像。结果对于假性囊肿或真性囊肿判断的一致性一般(kappa 0.24)，其准确性波动于40%～93%；对于囊肿类型的判断，仅有浆液性囊腺瘤的一致性稍好(kappa 0.46)。该研究认为，即使有经验的EUS医师，通过EUS声像图对于胰腺囊肿性质的评估也很难达成一致。而囊液的细胞学、生化以及肿瘤标记物的分析对于胰腺囊肿性质的判断可能更具重要意义。EUS-FNA和ERCP鼻胰管置入术(当囊肿与胰管相通时)是获取囊液的重要技术。Brugge等[21]的一项关于胰腺囊肿的大规模多中心研究分析了EUS图像、囊液细胞学和囊液肿瘤标记物(CEA、CA72-4、CA125、CA19-9和CA15-3)的结果，并以组织学为诊断“金标准”。纳入分析的341例患者中112例获得手术病理(黏液性囊腺瘤或囊腺癌68例，浆液性囊腺瘤7例，假性囊肿27例，内分泌肿瘤5例，其他5例)，结果CEA在黏液性病变中囊液的浓度明显高于浆液性病变(最佳临界值 192 ng/ml，敏感性73%，特异性84%)，其鉴别的准确率为79%(88/111)，明显高于EUS的51%(57/112)和细胞学检查的59%(64/109，Plt;0.05)；而CA72-4以7 ng/ml为临界值时，其鉴别的敏感性、特异性和准确率分别是80%、61%和72%。因此，有专家建议[22]应对胰腺囊肿的囊液的脱落细胞、淀粉酶和CEA进行常规检查，鉴别假性囊肿以及胰腺囊性病变的性质。

四、胰腺癌

90%左右的胰腺癌是导管腺癌，ERCP可显示其胰管不规则狭窄，伴侧支消失和近端胰管扩张，有时还可显示胰管突然中断或变尖，但是位于胰腺钩突区和胰尾部的小肿瘤，ERCP的诊断率较低。由于MRCP为无创伤性检查，在一定程度上可取代诊断性ERCP，而通过ERCP下细胞刷检、收集胰液进行细胞学和分子生物学的分析是胰腺癌早期诊断研究较多的内容。

由于细胞刷检、胰液脱落细胞检查的敏感性低，对ERCP获取标本进行分子生物学的检测可能更具有价值。Boadas等[23]采用PCR-RFLP法分析40例胰腺癌、50例CP患者胰液中K-ras基因12密码子点突变，结果44%胰腺癌患者可检出K-ras基因突变，而仅有27%胰腺癌患者可发现恶性脱落细胞。但CP患者胰液中K-ras基因突变也占16%。Pugliese等[24]对31例胰腺癌、11例CP患者进行细胞刷检、胰液脱落细胞和胰液K-ras基因12密码子点突变等检查。结果细胞刷检和胰液脱落细胞的敏感性分别是74%和58%，两种方法结合的敏感性是76%，其特异性均为100%；而K-ras基因突变的敏感性和特异性分别是87%和60%，K-ras基因突变的CP患者平均随访55个月后均没有进展为胰腺癌。由此可见，K-ras基因突变的特异性还较低，而有研究[25]对ERCP刷检细胞同时进行端粒酶活性和K-ras点突变的检测，结果联合检测诊断胰腺癌的特异性为100%，较K-ras基因检测(66.7%)明显提高。

近年来的研究提示，胰液中DNA甲基化的检测对于胰腺癌诊断有一定价值。Matsubayashi等[26]分析155例可能是胰腺疾病患者的胰液DNA甲基化状态，其中包括胰腺导管腺癌56例、IPMN 17例、CP 26例、有胰腺癌家族史的无症状者44例、没有证据支持为胰腺疾病者12例。82例采用内镜收集胰液，73例手术中收集胰液，实时定量的甲基化特异的PCR测定(real-time quantitative methylation-specific PCR)结果显示，内镜组胰腺癌患者胰液甲基化DNA的浓度≥1%占82%(9/11)，而胰腺良性疾病患者无1例甲基化DNA的浓度≥1%；手术组CP患者甲基化DNA的浓度≥1%为0，而IPMT有6%(1/17)，胰腺癌患者有40%(18/45)。

EUS对于胰腺癌的诊断价值主要包括小胰腺癌诊断，TNM分期的判断和FNA技术的运用等方面。直径≤2 cm的胰腺肿瘤，EUS较其他影像学检查具有明显的优势。当CT或MRI不能确定是否存在胰腺肿块时，EUS是作出准确判断的可靠方法。Maguchi等[27]报道EUS、体表超声及CT诊断胰腺肿瘤的准确率分别是97%、69%及79%，对≤2 cm的胰腺肿瘤，EUS诊断准确率达95.2%(20/21)，而体表超声、CT分别为52.4%(11/21)和42.8%(9/21)。

EUS不仅能显示胰腺癌肿块的大小，还可判断肿瘤是否侵犯胆总管、十二指肠、肝、肾和肾上腺、有无淋巴结转移、以及有无门静脉和脾静脉浸润等情况，故对TNM的分期较准确[28]。有文献[29]报道，EUS对胰腺癌术前T分期准确率为93.1%，判断血管浸润准确率为90%，淋巴结转移准确率为87.5%。但是，EUS显示肠系膜上静脉和肠系膜上动脉不够理想，对于远离胰腺的淋巴结、肝右叶、部分肝左叶以及腹腔淋巴结均不能清楚显示。因此，EUS必需与体表超声、CT等方法相结合，才能更准确判断TNM分期。

胰腺小占位性病变是否应行EUS-FNA尚有一些争议。有学者认为，EUS-FNA对于胰腺癌诊断的阴性预测值较低，且存在肿瘤针道种植转移的可能性。一般认为，当EUS倾向于恶性且可手术切除时则不必行FNA。目前对胰腺癌行EUS-FNA的适应证为：(1)在放疗和化疗前明确病理诊断；(2)当胰腺癌的影像学表现不典型或ERCP下细胞学检查为阴性，难于与局灶性CP鉴别时；(3)患者进行TNM分期评估时发现少量腹水或淋巴结肿大[30]。

综上所述，ERCP和EUS等内镜技术不仅可用于胰腺疾病的影像学诊断，而且随着内镜相关介入技术的发展，使胰腺疾病实现了影像学、病理学、甚至是分子生物学诊断技术的融合。

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2008-11-28)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.05.024

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科