慢性胰腺炎内分泌功能不全的研究进展

郭妍 廖专 李兆申

·讲座·

慢性胰腺炎内分泌功能不全的研究进展

郭妍 廖专 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)由于胰腺实质进行性纤维化、钙化，可影响胰腺内分泌功能，导致胰腺分泌各种激素的紊乱，临床上最终表现为糖耐量异常或显性糖尿病。CP糖尿病是胰源性糖尿病中最主要的一类，有人提出将胰源糖尿病作为3型糖尿病来研究[1]，充分证实其临床重要性。

一、CP糖尿病的发病机制

胰腺内分泌功能主要表现在对糖代谢的调节。随着CP病程进展，伴随外分泌腺体损伤，胰岛组织也出现一定程度破坏及功能受损，它分泌的胰岛素、胰高糖素、胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)及生长抑素等几种重要激素的水平及作用发生变化，这是CP患者后期产生糖代谢异常的主要原因。

早在30多年前，人们就发现无论是糖耐量正常或异常的CP患者，精氨酸刺激试验后胰岛素的分泌反应均下降，而后者表现更甚，反映了CP病理环境下普遍存在着胰岛损伤，β细胞分泌功能下降是糖耐量异常主要原因，几乎每一个CP患者都可能是一个潜在的糖尿病患者[2]。从组织学上看，CP患者的胰腺总体质量可减轻约21%，β细胞部分减少约29%[3]，CP病程后期胰岛组织的破坏已是一个不容忽视的问题。另一方面，当炎症引起胰腺外分泌形态及功能损伤后，胰岛周围血流灌注减少也可产生糖耐量异常，但胰岛素分泌量并无改变。此类CP糖尿病动物模型已成功建立[4]。不完全等同于胰岛素依赖型糖尿病，CP糖尿病还存在胰岛素抵抗机制[5]，但具体原因尚未明确。近来报道，肝细胞葡萄糖转运蛋白合成的减少[6]，以及肝脏胰岛素受体的表达及功能障碍也可能是产生胰岛素抵抗的原因[7]。Bluth等[8]发现，受损的胰腺腺泡细胞分泌再生蛋白I(reg I)的减少与糖耐量下降相关，可能也是CP糖尿病的发病机制之一。

PP细胞和β细胞相似，分泌功能易随着胰岛损伤而受损，因此，PP分泌水平在CP中也是普遍降低的[7]。因PP细胞分布在胰岛的外周，分散在腺泡及导管细胞之间，有人认为位于胰岛中央的β细胞受PP细胞的保护，PP分泌水平的下降是胰岛受损的早期表现[9]。随着CP胰管形态学评分的增加(通过ERCP衡量)，PP浓度相应减少，糖耐量异常患者比例上升[10]，故Dana等[7]提出，除了用糖耐量这一经典方法来衡量CP内分泌功能不全，血中PP水平及餐后PP分泌反应也可作为CP胰岛功能不全的特异标志物。PP对糖代谢的作用主要通过调节肝糖输出，影响肝脏对胰岛素的敏感性[7]。外源性给予PP已被证实能增加CP肝脏对胰岛素的敏感性[9]。

α细胞的改变较PP细胞和β细胞轻，对胰高糖素分泌的影响也较弱[11]。临床上，胰高糖素的减少在一定程度减缓了CP出现显性糖尿病的病程，也使胰岛素治疗的患者低血糖反应风险增加。另外有研究报道，CP糖尿病中生长抑素水平增高引起的总体血糖水平下降可能与它抑制胰高糖素分泌有关[11]，但因其所占比重小，对糖尿病发病影响也不大。

除胰腺自身内分泌功能外，一类由胃肠道内分泌细胞分泌的激素——肠降糖素在CP中的分泌异常也参与了CP糖尿病发病机制。肠降糖素主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent-insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)两类，二者均有促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用。CP患者存在肠-胰岛轴的紊乱早已被证实，餐后GIP反应较正常对照组减低，且在CP糖尿病患者中更突出[12]。虽然葡萄糖负荷下GIP的浓度可能增高，但其促胰岛素作用仍相对减弱，一定程度促成CP患者的糖耐量下降[13]。类似于1、2型糖尿病，这种GIP、GLP-1促晚相胰岛素方面作用的减低也是CP发生糖尿病的原因之一[14-15]。

二、CP糖尿病的流行病学特点

CP糖尿病的发生率各文献报道不一。西方国家中CP糖尿病发生率为50%～70%[16-18],日本35.1%～50.7%[19-20]，印度40.5%[21]，韩国31.6%[22],中国一项多中心的流行病学调查发生率21.6%[23]。最近欧洲一项回顾研究对1992名糖尿病患者重新分型，结果显示157 (8%)名属于胰源性糖尿病，其中76%是与CP相关的[1]，因CP的起病过程较隐匿，这个数值可能仍偏低。但总体CP糖尿病的发生率有逐年上升趋势，这与超声内镜、ERCP等检测手段的普及使CP的检出率提高有关。

CP糖尿病的发生率与CP病因、胰腺钙化程度及病程长短等因素均有关。大多研究证实，酒精性CP及钙化性CP中糖尿病的发生率显著增高[16,20-21]。有酒精嗜好的CP患者比无酒精嗜好者更易患糖尿病(OR：1.48)[21]；CP糖尿病患者酒精性CP可占到67.8%～87%[16,20]。钙化性CP的内分泌功能不全表现更为突出，当CP患者从影像学上的非钙化状态进展至钙化状态时，糖耐量异常的发生率由70%提高到91%[2]，发生糖尿病的危险也增加了3倍[20]。在西方国家，90%的钙化性胰腺炎患者的一个共同的诱因是嗜酒。

同原发糖尿病一样，随着病程进展，CP糖尿病也会出现一系列微血管(神经、肾脏、视网膜等)及大血管(心脑血管、外周血管)并发症，主要与糖尿病病程、CP所致营养不良状态有关，有糖尿病家庭史CP患者更易出现,且发生率与1型糖尿病比并无统计学差异[24]。与微血管病变相似，CP糖尿病中大血管病变如下肢动脉栓塞的发生率与原发糖尿病相比也无差异[25]。最近一个横断研究比较了CP中一个特殊类型——纤维钙化型胰腺炎与2型糖尿病并发症的关系，发现各种微血管及外周动脉病变发生率二者无明显差别，但前者心血管并发症的发生率较少[26]，可能与CP患者血脂水平更低有关。纤维钙化型胰腺炎符合大多类型CP晚期的组织病理表现，具有一定代表性。

三、CP糖尿病的诊断及鉴别诊断

临床上CP糖尿病的早期诊断往往较困难，因CP的起病隐匿，当出现腹痛、消化吸收不良等症状时才被发现。同原发糖尿病一样，CP出现高血糖也可能产生“三多一少”症状，临床上得不到特别重视。故往往诊断出糖尿病的CP患者多是病程晚期，各种并发症已出现，增加了临床治疗的复杂性。

CP糖尿病的诊断具体标准同1、2型糖尿病标准一致：糖尿病症状加上随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[27]。值得注意的是，CP并发糖尿病的概念应与CP合并糖尿病的概念区分开来。不少研究已证实，1、2型糖尿病中出现胰腺分泌功能不全的现象较为普遍[1,28]，而糖尿病发病率远高于CP发生率，故临床上实际存在相当一部分患者同时患有CP和糖尿病。目前还不能完全确定二者的因果关系，但这种状态可能增加临床诊断CP糖尿病的复杂性。

区别原发糖尿病还是CP引起的糖尿病，对治疗上有一定指导意义。与原发糖尿病鉴别诊断，CP糖尿病具有一些独特的特点：(1)因外分泌功能受损,蛋白质、脂肪、脂溶性维生素等营养物质吸收不良,常导致显著的营养不良,血中低胆固醇水平及体重明显下降。这与2型糖尿病患者多肥胖及合并血脂异常等症状相反。(2)CP糖尿病患者多数有饮酒嗜好，常伴有肝脏疾病，加之营养不良，使糖异生作用增加、胰岛素需要量减少等。比之1型糖尿病其酮症耐受性增加，它在临床上较少出现酮症酸中毒等严重并发症。(3)除胰岛素分泌不足，CP同时有胰高糖素分泌不足，接受外源性胰岛素治疗的CP患者较原发糖尿病患者出现低血糖反应风险更大,故难于持续平稳地控制血糖[29]。

CP中糖代谢异常较为普遍，一个随访5～12年的研究证实，91%的钙化CP及70%非钙化CP患者可出现糖耐量异常[2]。因此，对CP患者血糖的监测是极为重要的。CP患者常规行糖耐量试验有助于早期诊断糖尿病。而目前对于CP糖尿病的检测尚缺乏新的手段，也还没有临床研究来证实各类诊断方法在这一人群中的检出效率。

四、CP糖尿病的治疗方案

CP糖尿病被认为是一种脆性糖尿病，治疗的难点在于血糖的不稳定性。它发生低血糖的危险性更大，且具有相对较低的微血管病变发生率，治疗上不象1、2型糖尿病那样追求血糖的强化控制，宁可保持相对高血糖的状态[2]。同时，伴随的腹痛、体重下降、脂肪泻等也为CP糖尿病的治疗增加了新的问题。

强化胰岛素方案仍是CP糖尿病的首选[30]。关于CP性糖尿病中各药物或胰岛素治疗作用，目前暂无对照的临床试验来证实。各种口服降糖药物对CP患者均有不适宜之处：因酒精嗜好者居多，尽量不选用双胍类药物以减少乳酸酸中毒危险；α-糖苷酶抑制剂可能加重胃肠症状；磺脲类药物因其可加速β细胞功能损伤及增加低血糖风险也不适于CP[31]。所以CP患者如果经饮食控制血糖仍未达标，即有必要开始胰岛素治疗。除了常规胰岛素，长效胰岛素类似物应用于CP中也是有效的，但还缺乏足够的临床证据。

另外，一些应用于原发糖尿病的新治疗方法也试用于CP糖尿病患者，如GLP-1对CP糖尿病的治疗同样有效[32]，且不会增加低血糖的风险[33]。单独针对CP的治疗方法也被证明对维持血糖有效，如一项回顾性研究分析了接受全胰腺切除术的患者，随访时间平均50个月，并与1型糖尿病患者作对照，证明在控制血糖方面二者无差别[34]。CP中胰酶补充治疗对糖代谢的影响目前尚存在争议，一方面，补充胰酶升高肠降糖素可加强其促胰岛素作用[35]，也有研究发现胰酶补充对控制血糖不利[36]，但无论如何，胰酶对于CP胃肠道症状、脂肪泻、营养不良等改善作用是确切的。

总之，应用强化的常规胰岛素治疗方案，达到最小的低血糖发生率，以维持CP患者最佳的代谢状态，是目前CP糖尿病治疗的目标，可能需要消化、内分泌、营养学多学科共同合作来完成[30]。

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2009-03-09)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.06.025

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科慢性胰腺炎研究组