有机磷中毒治疗药物及临床应用

郭　杨

阿托品的使用

阿托品静注1～4分钟有效，8分钟高峰，肌注15分钟达高峰， 半衰期2小时，正常人致死量80～120mg。目前对重症患者首剂2～10 mg静滴，10～20 分钟重复，以尽快达到阿托品化，有更高的推荐剂量，但是对此宜谨慎。

阿托品用量过大与有机磷中毒症状相近，易造成死亡。过去治疗有机磷农药中毒的主要指标是阿托品化，要求达到瞳孔扩大、颜面潮红、口干、皮肤干燥、心率增快。在实际工作中很难掌握，往往导致过量，而有时阿托品过量的症状可类似有机磷的中毒症状，而误诊为阿托品不足，呈恶性循环。过去阿托品化一直作为治疗有机磷农药中毒的指标，但曾氏等提出阿托品化的指征应是口干、皮肤干、心率90～100次/分。最近国外专著对阿托品化亦不再强调瞳孔散大、颜面潮红，约有1/3病人瞳孔可始终不扩大。抗胆碱能药物是对症治疗，是对抗乙酰胆碱危象的一种措施，达到腺体分泌受抑，心率稍快，即可说明乙酰胆碱受到一定程度的抑制，其中口干可间接说明气管分泌物受抑制，因此应重点观察口干与腋下有无汗液，作为使用抗胆碱能药物的终点，这样就可避免阿托品过量问题(阿托品中毒与重度有机磷农药中毒鉴别见右表)。

自从采用胆碱酯酶作为治疗指标后，对复能剂及抗胆碱能药物的应用，有客观依据，较易掌握，一般把胆碱酯酶活性恢复到50%～60%(全血纸片法)，作为治疗的指标。但目前大多数医院把胆碱酯酶仅作诊断依据，而不作为治疗指征。由于检测胆碱酯酶的方法很多，应了解自己医院所用的检测方法及其正常值范围。如目前有的单位用检测血浆胆碱酯酶的方法，正常值为4000～10000单位，据有的专家体会，当胆碱酯酶活性到2000单位时，就应用阿托品少量维持，否则就会过量。胆碱酯酶的正常值范围很大，应取最低值作为计算百分数的依据。特别要注意的是，有的检验值是用百分数(%)、有的用单位计算，在实际工作中均需注意，不要误解。

阿托品中毒的判断①入院时神志清楚，应用阿托品后神志不清；②应用阿托品后症状一度好转，尚未减量却症状加重；③应用阿托品时出现躁动，继续用药躁动停止，昏迷加重；④入院时无发热，应用阿托品后出现高热，而排除感染所致者；⑤某些阿托品化指征不出现，继续用药仍出现；⑥原无心肺疾病，应用大量阿托品后出现肺水肿或心律失常者；⑦重症有机磷中毒昏迷患者，应用大剂量阿托品后仍昏迷，但皮肤干燥、瞳孔散大、眼底静脉扩张；⑧重度有机磷中毒患者，应用阿托品后发绀好转、分泌物减少、啰音减少、瞳孔散大，出现昏迷或昏迷加深。

全血纸片法检测胆碱酯酶应注意患者是否存在严重的酸中毒

胆碱酯酶分为真性胆碱酯酶(红细胞胆碱酯酶)与假性胆碱酯酶(血浆胆碱酯酶)，前者来源于神经细胞与骨髓红细胞系，储存在神经细胞、神经肌肉接头及红细胞中，它分解乙酰胆碱，占全血胆碱酯酶60%；后者来源于肝细胞与腺体，储存于神经胶质细胞、血浆、肝脏及肠黏膜，分解底物不明，占40%。我国标准的检测方法是用全血羟肟酸铁比色法，国家规定的有机磷农药中毒严重程度分级中的胆碱酯酶值是应用此法检测。全血纸片法结果与全血羟肟酸铁比色法一致，方法简单，可靠性强，可作为临床治疗的依据，基层卫生院均可使用。但全血纸片法是为战争中快速诊断而设计的，存在一定的局限性，严重的酸中毒时该诊断方法是存在较大误差的，应引起临床医生的注意，以免对患者造成医源性伤害。

复能剂的使用及注意事项

在药物方面，国内最多选用的是解磷定和氯磷定。解磷定为经典用药，因其水溶性低，药效不稳，急救时也只能静脉用药，不良反应大，国外已弃用，而我国许多医院仍在使用。氯磷定则水溶性高、药性稳定、作用快、使用方便(可肌注或静脉用)、用量小(为解磷定的60%)，对多种有机磷农药中毒有效，逐渐取代解磷定成为胆碱酯酶复能剂的首选药物。目前普遍推荐使用氯磷定。氯磷定是氯的化合物，氯磷定可肌内注射，亦可静脉注射，一般推荐肌内注射，如有休克、呼吸衰竭时可缓慢静脉注射(约20～30分钟)。0.5g氯磷定肌内注射，可使血药浓度达到4μg/ml, 最佳血药浓度为9～14μg/ml, 所以维持量每次1.0g较为合适。氯磷定有效浓度4μg/ml以上有重活化作用，随浓度增大作用加强加快，最佳血药浓度为9～14μg/ml，大剂量可渗入血脑屏障，经肾脏排泄。肌肉注射3～5分钟起效，且排泄慢，推荐使用硫胺(VitB1)抑制氯磷定从肾小管排出，延长半衰期，增加血药浓度。

由于其半衰期为1.0～1.5小时，故初始治疗时可每2小时给药1次，同时监测胆碱酯酶活性，达到50%～60%(全血胆碱酯酶)停药观察。此治疗过程胆碱酯酶活性可有3种类型；①递增型：胆碱酯酶活性随复能剂的使用而逐渐上升，达到治疗目的；②波动型： 曾有报道使用复能剂后胆碱酯酶活性从40%上升到60%，但2小时后复查，又降至40%；③无效型： 给首次剂量后，每2小时给氯磷定1.0g，如连续3次胆碱酯酶活性不升，即停用复能剂，给抗胆碱能药物维持量。一般情况此时胆碱酯酶活性为40%，也就是说，如胆碱酯酶活性在40%，经用3次复能剂无效或波动，则可停用复能剂。

解毒药物的合理使用

早期用药目的是抢在“时间窗”(48 小时)内给药，2小时内为给药的“黄金时间”。

首次足量给药首次用量、用法是否合理直接关系到患者生死。目前倾向于首次负荷量给药的方法，即给有效药物浓度2倍剂量使药血浓度升高，半衰期延长，肾清除率下降。研究表明，如此高的血药浓度是安全、有效的用法，WHO推荐氯磷定首剂量为30 mg/kg。目前临床上解磷定采用静脉滴注方法是不妥的，因为该药半衰期仅54分钟，即使将最大首剂量全加入500m1液体中持续静滴也不能达到有效血药浓度，故起不到复能效果。

重复分次或连续给药复能剂半衰期仅为1～1.5小时，肾脏排泄很快，故要根据病情重复给药以保持体内药效。间隔时间一般为1个半衰期，最长不超过2小时为宜，以500～3000mg/小时输入，WHO推荐以8mg/(kg·小时)速度静滴。应注意患者用药总量，避免造成医源性药物中毒，根据病情调整间隔及每次剂量，中～重症患者延时应用胆碱酯酶复能剂5～7 天。但也不必机械地掌握用药时间，不必过分强调中毒3 天后酶老化不能复活观点；对复能剂与胆碱酯酶结合抑制其活性的机制也应酌情辨证分析，其与剧毒有机磷对机体危害相比轻得多；不要因农药的种类而忽视复能剂使用，如乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷的急性中毒时，现认为中毒酶可部分复活，但是仍建议使用复能剂。

复能剂重复使用时剂量的掌握及停药复能剂应用后胆碱酯酶活力有3种可能，故对其应有不同措施。①胆碱酯酶活力渐上升：患者一般情况好，提示中毒酶复活；毒物清除好，毒物重吸收很少或无再吸收。在阿托品无增减量下，胆碱酯酶活力稳定或上升，复能剂可逐渐减量，第1日减量1/3，第2日继减半量，第3日再减1/2量至停用。若病情不稳或胆碱酯酶活力波动，则恢复前日用量或酌情加量。待胆碱酯酶活力达60%以上时可考虑停用。②胆碱酯酶活力无变化：阿托品化状态下中毒酶可能老化；复能与毒物继续吸收呈动态平衡，在保持阿托品化状态下再次清除毒物如洗胃等，并注意复检胆碱酯酶活力。若病情稳定，阿托品先减量观察，再考虑复能剂减量。③胆碱酯酶活力下降：应排除是否用量不足或过大；大量毒物重吸收；大量输液酶被稀释等。可反复洗胃清洗皮毛；分析用量是否规范合理并加以调整；严密观察病情变化，注意烟碱样表现，给新鲜血液输入以补充胆碱酯酶活力，在阿托品化状态下阿托品谨慎减量，若阿托品减量后病情平稳，再考虑复能剂渐减量，复能剂使用可适当延长。

长效托宁与阿托品治疗急性有机磷农药中毒的比较阿托品是救治有机磷农药中毒传统的抗毒剂，其对毒蕈碱样中毒症状有较好和较快的对抗作用，但其生物半衰期短，需反复给药；中毒后机体对该药耐受性提高，剂量及用药时间掌握困难，且阿托品对M、M、M和M等受体亚型无明显选择作用，有效剂量与抑制机体调节或引起不良反应的剂量接近，易发生用药过量甚至中毒。此外，阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷中毒引起的中枢神经症状对抗作用较差。长效托宁抗毒蕈碱样症状确切可靠，治疗组达阿托品化时间与阿托品对照组一致。但其作用时间长(生物半衰期10.4小时)，给药次数减少，有效量小，剂量易掌握，且选择性强，对位于心肌和突触前膜上的M受体作用弱，对心脏不良反应小，不会造成乙酰胆碱增多，也无M受体上调作用，因而其“阿托品毒性反应”较低，用药过量发生率显著减少。同时，长效托宁对中枢神经毒蕈碱受体和烟碱样受体均有明显作用，因而具有较强的中枢抗胆碱作用，使中毒患者的中枢神经系统症状较快好转，因此我们认为，长效托宁的抗胆碱作用明显优于阿托品，是治疗有机磷农药中毒较为理想的抗毒剂。

有机磷中毒治疗新方法

长效托宁＋氯磷定长效托宁(戊乙喹醚)具有较强的中枢和外周抗胆碱作用。使用方法及剂量：复方解磷注射液使用含肟量高、重活化作用强而且不良反应小的氯磷定作为胆碱酯酶重活化剂，其中的苯那辛抗中枢中毒症状弥补了阿托品的不足，使抢救的成功率明显提高，并发症减少，病程缩短，住院费用减少，但中毒酶老化后仍需反复重复使用阿托品。因此，阿托品过量所带来的并发症如尿潴留、谵妄、躁动等神经精神症状的发生率仍较高，护理的劳动强度仍较大。

“氯磷定+长效托宁”救治方案，保留了“复方解磷注射液”的优点，以氯磷定作为胆碱酯酶重活化剂；抗胆碱药长效托宁具有苯那辛抗中枢中毒症状和阿托品抗外周中毒症状的双重优点，使疗效不减，且在体内半衰

长(约104小时)、作用持久、有效量小、重复用药少、用药剂量容易掌握，尤其对毒理作用较长或胆碱酯酶易老化的有机磷农药中毒，克服了“新技术”的不足。另外，长效托宁选择性作用较强，对心脏(M-受体)无明显不良反应。但是应当引起注意的是肟类复能剂忌与碱性药物碳酸氢钠配伍，否则会产生剧毒产物(氰化物)。用药过程中，如患者由一般情况好转而重新出现头昏、头疼、恶心、血压上升、肌肉震颤、抽搐甚至昏迷者，应考虑复能剂中毒，宜及时停药，并注射大量维生素C和对症治疗。