发现青霉素

张慰丰

抗生素的应用，可以追溯到遥远的年代。我国民间很早就采用豆腐上的青霉来治疗皮肤上的疮疖。古代中美洲的马雅人曾用菌类治疗伤疤和胃病。中欧某些地区的人自古就用发霉的面包来包扎伤口。由于古代人民没有微生物知识，他们用霉菌治病是只知其然，不知其所以然，因此不可能成为在科学知识指导下的医疗行为。

在弗莱明发现青霉素之前，科学家已经注意到自然界存在有抑制细菌繁殖的物质。进入20世纪，科学家又有进一步的发现。瓦克斯曼在1920年到1930年间，从放线菌中分离到一种叫放线霉素甲的化合物，这是最早研制出来的一种抗生素。法国细菌学家杜伯斯曾从短杆菌中分离到一种短杆菌素，它对格兰氏阳性菌有杀灭作用。但是这种短杆菌素有溶解红血球的性质，故不能采用体内给药的方法。有人认为杜伯斯是最早发现抗生素的学者。然而能使抗生素登上历史舞台、成为人类普遍应用药物的，乃应归功于英国微生物学家弗莱明(1881—1955)的发现。

弗莱明1906年毕业于伦敦大学圣玛丽医学院，毕业后他在该校的附属医院工作。第一次世界大战期间他参加了皇家军医部队，大战结束后复员，1919年重返圣玛丽医学院任细菌学讲师。此后的10年，是弗莱明工作最有成效的时期。1922年他在人的眼泪和唾液里发现一种能杀死细菌的物质，他称之为溶菌酶，因限于当时条件，这个课题未能深入下去。由于微生物学家需要对不同的细菌进行纯培养，在1928年的夏天，当弗莱明打开培养皿时，发现其中有一个培养皿被绿色霉菌所污染，他惊奇地发现在霉菌周围的细菌被溶化消失了，而在较远的地方，细菌仍照常生长着。细菌培养皿内的霉菌污染，在实验室中是经常发生的事件，但是对这位具有良好科学训练与崇高职业道德的弗莱明来说，对这一偶发现象却给予高度的重视，这正是他成功的关键。这个发现使他意识到这种霉菌能产生一种抗菌物质，促使他专门对这种霉菌进行纯培养。他把长满青霉菌的液体小心地过滤，并把这种滤液滴在长满葡萄球菌的培养皿内。几小时后，原来长势茂盛的葡萄球菌全被杀死了。他将这种滤液稀释到1000倍时，仍对葡萄球菌有抑制作用。随后他进一步研究这种滤液对不同细菌的抑菌作用，他发现滤液对格兰氏阳性细菌如葡萄球菌、链球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、肺炎球菌都有抑菌作用；而格兰氏阴性细菌如伤寒、痢疾杆菌却不受其影响。弗莱明将这种滤液称之为青霉素(Penicillin即配尼西林)。他将研究成果写成论文，发表在1929年《英国实验病理学杂志》的10月号上。医学界对此项发现虽有惊奇，却不相信有实用价值。弗莱明在一次细菌学家参加的会议上报告了他的发现，当时听众中只有10几个人在听，其余的都睡着了，这使他很失望。当时，弗莱明既没生素的应用，可以追溯到遥远的有经费，又没有设备，只有一间小而古老的实验室，要对青霉素作进一步研究有很大的困难。他辛辛苦苦得到的一点青霉素滤液只够他做动物实验，他证明这种滤液注入动物体内不会产生中毒现象，给大面积皮肤感染的病人反复冲洗也没有刺激性。当时他想把这种粗制的滤液进一步提炼并进行临床试验，却遭到医生们的拒绝。此后几年也就无人问津这个问题了。当时全世界正倾倒于欧立希发明的606和杜马克的磺胺药，却把弗莱明的发现冷落了。

不久，第二次世界大战爆发，战场上大量的伤病员需要强有力的抗菌药治疗。但是，人们很快发现，磺胺药不仅对某些病菌无效，就是对原来十分敏感的病菌，也因产生抗药性而失去了作用。因此寻求更多更好的抗菌药物是摆在科学家面前的紧迫任务。这样，躺在图书馆尘封了10余年的弗莱明的论文，重新引起了英国牛津大学病理学教授弗洛里的重视。当时，弗洛里向弗莱明要来了青霉菌，他知道要想把青霉素用来治疗人类的疾病，还需付出十分艰巨的劳动，需要通过集体的智慧，依靠各门学科的协同努力，才能克服研制过程中的种种困难。

在一次科学家的集会上，弗洛里把他对青霉素的想法告诉了他的一群朋友，大家都对青霉素发生了强烈的兴趣。于是，在牛津集中了20余位科学家从事青霉素的研究。细菌学家加德纳和生物学家山德森负责青霉素的培养，化学家钱恩则用化学方法从滤液中提炼青霉素。经过艰巨的劳动，1940年钱恩从青霉素滤液中提炼出一种纯度较高的青霉素粗制品——棕黄色粉末。随后他们进行了一系列的动物实验及临床试验，证明青霉素不仅在试管里有强大的杀菌力，而且能杀灭动物及人体内的病菌，对动物与人体也无毒。他们将这种棕黄色粉末稀释到二百万分之一同样能杀死细菌。这种抗菌素被认为是一种安全可靠且对人畜无害的理想药物。

当时正值第二次世界大战，英国牛津大学实验室虽建有一所小工厂，但生产的青霉素远远不敷医疗上的需要。然而，英国由于资金及材料上的缺乏，尚无力进行青霉素的大规模提炼及工业化生产。因此，1941年6月弗洛里与西德雷带了菌种飞赴美国，以争取美国人的支持。弗氏抵美后，麦尔克等三大制药公司知道这是有利可图的一项工程，很快就建起了大工厂，从而使青霉素生产步入工业化的大生产。他们还从世界各地搜集了上百种霉菌，从中选出产量更高的菌种。1943年夏，他们从一只发霉甜瓜上找到的菌种，较之弗莱明发现的霉菌产量要高过50多倍。随着工业技术的提高，青霉素不仅产量越来越大，而且纯度也越来越高。早期提炼出来的是棕黄色粉末，现今已变成纯度更高的白色粉末。由于青霉素产量的增加，其价格也越来越低，使普通人也能使用这种药物了。

青霉素的发明与应用，挽救了千百万人的生命，并被誉为第二次世界大战中与原子弹、雷达并驾齐驱的三大发明之一。青霉素的发明与应用，是药物研究史中的一个划时代进步，开创了医药科学的新纪元。

由于弗莱明、弗洛里和钱恩三位科学家在发明和研制青霉素所作出的杰出贡献，他们同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。