基因多态性对侵袭性真菌感染患者伏立康唑血药浓度影响的Meta分析

中图分类号 R969.3；R978.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2025）02-0225-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.16

摘要 目的 评价基因多态性对侵袭性真菌感染患者伏立康唑（VRZ）血药谷浓度（cmin）的影响。方法 检索the Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网和万方数据，收集基因多态性与VRZ cmin相关的文献，检索时间为建库至2024 年4 月。筛选文献，提取资料，评价文献质量后，使用R 4.3.2 软件进行Meta 分析。结果 共纳入21 篇文献，共计2 454 例患者。Meta 分析结果显示，CYP2C19 IM型、PM型患者的VRZ cmin均显著高于EM型，而IM型显著低于PM型（P＜0.01）；CYP2C9 rs1057910 AA型患者的VRZ cmin显著高于AC/CC 型，CYP3A5 rs776746 CC型患者的VRZ cmin显著高于TT 型（P＜0.01）；POR rs10954732 GG型患者的VRZ cmin显著高于GA型和AA型，POR rs1057868 CT型患者的VRZ cmin显著低于TT型（P＜0.01）；ABCB1 rs1045642 CC型患者的VRZ cmin显著高于TT型（P＜0.05）；NR1I2 rs2472677 CT型患者的VRZ cmin显著高于TT型，NR1I2 rs7643645 AA型患者的VRZ cmin显著高于AG型（P＜0.05）；ABCC2 rs717620 CC型患者的VRZ cmin均显著低于CT型和TT 型，且CT 型显著低于TT 型（P＜0.01）。结论 CYP2C19、CYP2C9 rs1057910、CYP3A5 rs776746、POR rs10954732、ABCB1rs1045642、NR1I2 rs7643645 突变等位基因均可导致VRZ血药浓度降低，ABCC2 rs717620 突变等位基因则可导致VRZ血药浓度升高。

关键词 伏立康唑；侵袭性真菌感染；基因多态性；血药浓度；Meta分析

伏立康唑（voriconazole，VRZ）是一种三唑类抗真菌药物，主要用于治疗侵袭性真菌感染（invasive fungalinfection，IFI）[1]。研究指出，血液系统恶性肿瘤、实体器官移植、病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征等所导致的严重免疫抑制患者是IFI 的高危人群[2]。VRZ具有明显的个体间和个体内药代动力学差异，故其剂量调整困难[3]。《伏立康唑个体化用药指南》建议，临床可通过测量血浆谷浓度（cmin）来进行治疗药物监测（therapeutic drugmonitoring，TDM），并明确了VRZ防治真菌感染的目标血药浓度范围（1～5.5 mg/L）和治疗严重、复杂感染的最佳血药浓度范围（2～5.5 mg/L）[4]。

VRZ药代动力学的高度可变性与饮食（影响吸收）、肝功能、遗传变异、药物相互作用、炎症等密切相关[5]。CYP2C19 基因具有高度多态性，其中CYP2C19*1 是编码酶介导代谢的功能等位基因；CYP2C19*2 或*3 等位基因与编码酶的功能丧失相关，其中间代谢型（intermediatemetabolizer，IM）或代谢不良型（poor metabolizer，PM）可导致VRZ暴露量增加[6]。除CYP2C19 外，其他基因多态性亦可影响VRZ 的暴露量。例如，细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19 酶可将VRZ 代谢为伏立康唑N-氧化物，CYP3A4 酶、黄素单加氧酶（flavincontainingmonooxygenases，FMO）也与VRZ 的代谢有关[7]。CYP2C9 酶是CYP 第二亚家族的重要成员，有16% 的VRZ 由其代谢[8]。CYP3A5 酶主要在肝脏、小肠和肾脏表达，其编码基因的单核苷酸多态性可显著影响该酶活性，其中CYP3A5 基因rs776746 位点突变可使CYP3A5 酶活性显著下降甚至丧失[9]。多药耐药蛋白1（multidrug resistance protein 1，MDR1；又称ABCB1）和多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein2，MRP2；又称ABCC2）均属于ABC转运蛋白，作为药物排出转运体，二者可依赖腺苷三磷酸提供的能量将外源性治疗药物排出，从而导致药物浓度降低[10]。孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）是人体最重要的药物代谢酶，其编码基因为NR1I2[11]。CYP氧化还原酶（CYPoxidoreductase，POR）是肝微粒体CYP 家族唯一的电子供体，只有让CYP酶接受其提供的电子才能参与体内药物代谢[12]。但现有研究结果表明，上述基因多态性对VRZ 血药浓度影响的结果并不一致[13―17]。在临床实践中，VRZ的cmin与疗效、毒性有关，且VRZ的治疗窗相对较窄，若cmin未达到目标治疗范围，可能会降低患者的疗效或导致不良反应的发生。临床通常在患者接受VRZ治疗后4～7 d 进行TDM（使用负荷剂量者，第3 天即可达到稳态），TDM 24～48 h 后进行剂量调整，使得剂量优化滞后[18]。基于此，本研究采用Meta 分析的方法评价了基因多态性对VRZ血药浓度的影响，旨在为VRZ的临床合理应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的文献类型包括：多中心临床研究，含前瞻性和回顾性研究；语种包括中文和英文。

1.1.2 研究对象

本研究的患者均接受VRZ进行IFI 预防或治疗，年龄、种族和性别均不限。

1.1.3 暴露因素

所有患者均接受相关基因检测，并根据基因型结果进行分型：（1）按CYP2C19*1 或*2 或*3 等位基因检测结果分为正常代谢型（extensive metabolizer，EM）、IM 和PM；（2）按CYP2C9 基因rs1057910 位点检测结果分为AA型、AC型和CC型；（3）按CYP3A4 基因rs4646437 位点检测结果分为CC型、CT型和TT型；（4）按CYP3A5 基因rs776746 位点检测结果分为CC 型、CT 型和TT 型；（5）按ABCB1 基因rs1045642 位点检测结果分为CC型、CT型和TT 型；（6）按FMO3 基因rs2266782 位点检测结果分为GG型、GA型和AA型，按FMO3 基因rs2266780位点检测结果分为AA型、AG型和GG型；（7）按POR基因rs10954732 位点检测结果分为GG 型、GA 型和AA型，按POR基因rs1057868 位点检测结果分为CC型、CT型和TT型；（8）按NR1I2 基因rs2472677 位点检测结果分为CC型、CT型和TT型，按NR1I2 基因rs7643645 位点检测结果分为AA 型、AG 型和GG 型，按NR1I2 基因rs3814057 位点检测结果分为AA型、AC型和CC型；（9）按ABCC2 基因rs717620 位点检测结果分为CC型、CT型和TT 型，按ABCC2 基因rs2273697 位点检测结果分为GG型、GA型和AA型。基因检测方法不限。

1.1.4 结局指标

本研究的结局指标为VRZ的cmin。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准为：（1）重复发表的文献；（2）纳入其他基因以及缺少对应结局指标的文献；（3）不能获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

检索the Cochrane Library、Embase、PubMed、Webof Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网和万方数据。中文检索词为“伏立康唑”“基因多态性”，英文检索词为“voriconazole”“polymorphism”，检索时限均为各数据库建库至2024 年4 月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。同时，手工搜索相关研究，对于文献里未提供的数据，通过电子邮件与作者取得联系后获取。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究者独立筛选文献，并交叉核对，产生分歧时通过协商或咨询第3 位研究者解决。提取资料包括：第一作者、发表时间、样本量和结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用遗传关联研究报告（Strengthening the Reportingof Genetic Association Studies，STREGA）评价纳入研究的质量，评价内容包括：（1）明确的目标和假设陈述；（2）研究参与者；（3）明确定义所有变量；（4）明确结果的定义；（5）可信的基因检测方法；（6）统计方法的可重复性；（7）对Hardy-Weinberg 平衡的评估；（8）充分描述人口统计数据；（9）明确报告脱落原因；（10）结果数据的陈述[19]。每个项目评为“+”或“－”，“+”表示描述清楚（记1 分），“－”表示未描述（记0 分）；总分为10 分，≥6分为质量可靠[20]。

1.5 统计学方法

采用R 4.3.2 软件进行Meta 分析。计量资料以标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，采用χ 2检验和I 2检验分析各研究间的异质性，若各研究间无统计学异质性（P＞0.10 或I 2＜50%），采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。当存在较大统计学异质性时，应分析异质性产生的原因，必要时需进行亚组分析。采用R 4.3.2 软件的“metainf ”命令进行敏感性分析；采用Egger’s 法进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入文献基本信息

初检得到相关文献1 833 篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入21 篇文献[13―17，21―36]，共计2 454 例患者，其中8 项研究报道的基因型频率符合Hardy-Weinberg 平衡[14―17，21，23，34―35]。结果见图1、表1。

2.2 纳入文献的质量评价结果

21 篇文献的STREGA 评分均不低于8 分，质量可靠。结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CYP基因多态性与VRZ cmin的相关性

（1）CYP2C19 基因多态性：CYP2C19 IM型、PM型患者的VRZ cmin均显著高于EM型，CYP2C19 IM型患者的VRZ cmin显著低于PM型（P＜0.01）。结果见表2。

（2）其他CYP基因多态性：CYP2C9 rs1057910 AA型患者的VRZ cmin显著高于AC/CC型（P＜0.01）；CYP3A4rs4646437 CC型患者的VRZ cmin与CT型比较，差异无统计学意义（P＝0.31）；CYP3A5 rs776746 CC型患者的VRZ cmin显著高于TT型（P＜0.01），而CC型与CT型、CT型与TT型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。

2.3.2 FMO3基因多态性与VRZ cmin的相关性

FMO3 rs2266782、rs2266780 3 种分型患者之间的VRZ cmin 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3。

2.3.3 POR基因多态性与VRZ cmin的相关性

POR rs10954732 GG 型患者的VRZ cmin 显著高于GA型和AA型（P＜0.01）；POR rs1057868 CT 型患者的VRZ cmin显著低于TT型（P＜0.01）。结果见表4。

2.3.4 其他基因多态性与VRZ cmin的相关性

ABCB1 rs1045642 CC 型患者的VRZ cmin 显著高于TT型（P＜0.05）；NR1I2 rs2472677 CT型患者的VRZ cmin显著高于TT型；NR1I2 rs7643645 AA型患者的VRZ cmin显著高于AG型（P＜0.05）；NR1I2 rs3814057 3 种分型患者的VRZ cmin 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ABCC2 rs717620 CC 型患者的VRZ cmin 均显著低于CT型和TT 型，且CT 型显著低于TT 型（P＜0.01）；ABCC2rs2273697 2 种分型患者的VRZ cmin比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表5。

2.4 敏感性分析

对纳入3 项及以上研究的指标进行敏感性分析，逐一剔各项研究后，合并效应量的结果均未发生明显变化，表明本研究所得结果较稳健。

2.5 发表偏倚分析

以CYP2C19 基因多态性为指标，采用Egger’s 检验进行发表偏倚分析。结果显示，Egger’s 检验的P值大于0.05，表明本研究存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

本研究结果显示，CYP2C19 基因多态性与VRZ cmin显著相关，与Zhang 等[37] 的研究结果一致；CYP2C9rs1057910、CYP3A5 rs776746、POR rs10954732、PORrs1057868、ABCB1 rs1045642、NR1I2 rs2472677、NR1I2rs7643645、ABCC2 rs717620 均与VRZ cmin 相关（P＜0.05）。同时，CYP2C9 rs1057910（AC/CC 型）、CYP3A5rs776746（TT 型）、POR rs10954732（GA 型和AA 型）、ABCB1 rs1045642（TT 型）、NR1I2 rs7643645（AG 型）突变等位基因均可导致VRZ 血药浓度降低，而ABCC2rs717620 突变等位基因（CT 和TT 型）可导致VRZ 血药浓度升高。这提示上述基因多态性对VRZ血药浓度有显著影响。

VRZ治疗窗较窄，其血药浓度与疗效和毒性具有相关性，易因药物剂量不适宜而达不到治疗目标或者发生不良反应。CYP2C9、CYP3A5、NR1I2 基因主要通过影响VRZ 的代谢酶活性来调节VRZ 血药浓度；ABCB1、ABCC2 基因可通过影响药物外排而造成VRZ血药浓度降低或引发耐药；POR基因可通过诱导氨基酸取代来改变POR酶的自身活性，从而影响CYP酶对VRZ的代谢，进而影响疗效[12]。既往在恶性血液病患者中开展的研究结果显示，POR rs10954732 对VRZ cmin 有影响，而POR rs2228104 对VRZ cmin无影响[35]。本研究结果显示，POR rs10954732 对VRZ 的影响结果与以上研究一致。ABCC2 也称为MRP2，是MRP亚家族成员之一，可参与多药耐药，主要负责药物的主动外排[38]。ABCC2 基因的多态性可影响MRP2 对VRZ的外排功能，导致使用相同剂量VRZ 的不同个体间存在较大的血药浓度差异[38]。有学者在意大利侵袭性真菌感染儿童患者中发现，携带ABCC2 rs717620 突变基因对VRZ 浓度有显著影响，其VRZ中位cmin高于野生纯合子基因型[36]。本研究结果也同样显示，ABCC2 rs717620 突变对VRZ 浓度有显著影响。此外，在本研究中，对于POR rs10954732 和ABCC2rs717620，无论是纯合突变还是杂合突变均能造成患者VRZ cmin的差异。

综上所述，CYP2C19、CYP2C9 rs1057910、CYP3A5rs776746、POR rs10954732、ABCB1 rs1045642、NR1I2rs7643645 突变等位基因均可导致VRZ血药浓度降低，ABCC2 rs717620 突变等位基因则可导致VRZ血药浓度升高。本研究的局限性如下：（1）由于样本来源地区、种族、性别各有不同，使得研究间存在异质性，可能导致结论发生偏倚；（2）部分结局指标采用中位数表示，应用计算公式间接获取的均数及标准差可能存在误差；（3）除CYP2C19 外，有关其他基因的研究纳入较少；（4）由于纳入研究结局指标均为数值变量，无法按传统基因模型进行分组比较，可能导致结论出现偏倚。因此，本文所得结论仍需大规模、高质量的临床研究进一步证实。

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（收稿日期：2024-07-31 修回日期：2024-11-30）

（编辑：陈 宏）