硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的效果观察

【摘要】目的 分析硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的效果，为临床治疗提供参考。方法 选取2019年1月至2023年12月北京北亚骨科医院收治的82例肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的临床资料，进行回顾性分析。按治疗方法不同分为美罗培南组（41例，采用美罗培南治疗）和多黏菌素组（41例，采用硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗）。比较两组患者治疗效果指标、脑脊液指标水平、意识状态和神经功能障碍情况、不良反应发生情况。结果 多黏菌素组患者治疗有效率、细菌清除率均高于美罗培南组，感染控制时间、症状改善时间、住院时间均短于美罗培南组（均Plt;0.05）。治疗14 d后，两组患者有核细胞数、腺苷脱氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素组均低于美罗培南组；两组患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素组高于美罗培南组；两组患者Glasgow昏迷量表（GCS）评分均升高，且多黏菌素组高于美罗培南组；两组患者改良Rankin量表（mRS）评分均降低，且多黏菌素组低于美罗培南组（均Plt;0.05）。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论 硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的效果较好，可改善脑脊液指标，促进意识状态和神经功能的恢复，且安全性较高，值得临床应用。

【关键词】硫酸多黏菌素；美罗培南；肺炎克雷伯杆菌；颅内感染

【中图分类号】R378.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.23.0125.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.037

肺炎克雷伯杆菌属于革兰氏阴性菌，常存在于人体呼吸道和肠道，其具有较厚的荚膜，能使细菌抵御宿主免疫系统的攻击，使其在体内更容易生存和繁殖，是医院内感染的常见病原体[1]。随着抗生素广泛应用及滥用情况的加剧，肺炎克雷伯杆菌的耐药性问题愈发严重，泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染可引发多种严重的临床疾病（如肺炎、尿路感染、菌血症及脑膜炎等）。其中，颅内感染是病死率和致残率极高的疾病类型，常发生在免疫力低下人群或重症监护病房患者中，且治疗方法复杂[2-3]。泛耐药肺炎克雷伯杆菌颅内感染具有高致病性和高耐药性，目前临床有效的治疗方案有限。因此，需探索全新的治疗策略，以提高患者的治愈率和生存率。美罗培南是一种碳青霉烯类抗生素，其通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，主要用于治疗多种严重的细菌感染（如医院获得性肺炎、复杂性腹腔感染、血流感染等）和耐药菌感染，但单用效果有限，临床常联合其他药物治疗泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染[4]。硫酸多黏菌素是一种多肽类抗生素，可通过与革兰氏阴性菌细胞膜中的磷脂成分相结合，增加细胞膜的通透性，促进细胞内的物质渗出，从而强效杀灭多种耐药革兰氏阴性菌（如泛耐药肺炎克雷伯杆菌）[5]。基于此，本研究探讨硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2023年12月北京北亚骨科医院收治的82例肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的临床资料，进行回顾性分析。按治疗方法不同分为美罗培南组和多黏菌素组，各41例。美罗培南组患者中男性25例，女性16例；年龄24～73岁，平均年龄（52.34±6.21）岁； BMI 18.43～27.04 kg/m2，平均BMI（22.33±0.89）kg/ m2。多黏菌素组患者中男性25例，女性16例，年龄24～73岁，平均年龄（52.28±6.54）岁； BMI 18.27～27.54 kg/㎡，平均BMI （22.45±0.36）kg/㎡。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），组间具有可比性。本研究经北京北亚骨科医院医学伦理委员会批准。纳入标准：⑴符合《神经外科危重症中西医结合治疗》[6]中颅内感染的诊断标准，且经临床检查确诊；⑵经病原学检查为泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染；⑶有高热、呕吐、头痛症状；⑷白细胞gt;10×109/L。排除标准：⑴合并其他感染性疾病者；⑵合并泛耐药肺炎克雷伯杆菌定植者；⑶合并病原学检查多种微生物阳性者。

1.2 治疗方法 美罗培南组患者静脉滴注注射用美罗培南（上海新亚药业，国药准字H20093466，规格：0.5 g），1 g/次、 2次/d，每次间隔12 h，持续治疗14 d。

多黏菌素组患者在美罗培南组基础上静脉注射注射用硫酸多黏菌素B（上海上药第一生化药业，国药准字H31022631，规格：50 mg），2～2.5 mg/（kg·次）、2次/d，每次间隔12 h，最大剂量150 mg/d，持续治疗14 d。

1.3 观察指标 ⑴治疗效果指标。于治疗后7～14 d内，每2 d检测1次两组患者脑脊液白细胞、脑脊液细菌培养、脑脊液葡萄糖、体温、血中性粒细胞计数及白细胞计数，连续3次上述指标均正常计为治愈，计算治疗有效率[7]；连续3次脑脊液培养结果显示阴性计为细菌清除，计算细菌清除率；观察并记录两组患者感染控制时间、症状改善时间、住院时间。⑵脑脊液指标水平。于治疗前及治疗14 d后，采集两组患者脑脊液5 mL，采用全自动生化分析仪（桂林优利特医疗电子有限公司，桂械注准20172220142，型号： URIT-8020A）检测有核细胞数、葡萄糖、腺苷脱氨酶、蛋白水平。⑶意识状态和神经功能障碍情况。于治疗前及治疗14 d后，采用Glasgow昏迷量表（GCS）[8]评估两组患者意识状态，满分15分，分值越高提示患者意识状态越好；采用改良Rankin量表（mRS）[9]评估两组患者神经功能障碍情况，满分6分，分值越高提示患者神经功能障碍越严重。⑷不良反应发生情况。观察并记录两组患者肾毒性、神经毒性、过敏反应、胃肠道不适的发生情况。不良反应总发生率=不良反应总发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0统计学软件处理数据。计量资料以（x）表示，行t检验；计数资料以[例（%）]表示，行χ2检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果指标比较 多黏菌素组患者治疗有效率、细菌清除率均高于美罗培南组，感染控制时间、症状改善时间、住院时间均短于美罗培南组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表1。

2.2 两组患者脑脊液指标水平比较 治疗前，两组患者有核细胞数、葡萄糖、腺苷脱氨酶、蛋白水平比较，差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。治疗14 d后，两组患者有核细胞数、腺苷脱氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素组均低于美罗培南组；两组患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素组高于美罗培南组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表2。

2.3 两组患者意识状态和神经功能障碍情况比较 治疗前，两组患者GCS、 mRS评分比较，差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。治疗14 d后，两组患者GCS评分均升高，且多黏菌素组高于美罗培南组；两组患者mRS评分均降低，且多黏菌素组低于美罗培南组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表4。

3 讨论

肺炎克雷伯杆菌是一种具有高度抗药性的革兰氏阴性菌，其耐药机制主要包括产β-内酰胺酶、改变膜通透性、活性外排泵等，泛耐药肺炎克雷伯杆菌颅内感染通常由外伤、手术后感染或其他医源性因素引起[10]。当肺部等其他部位发生肺炎克雷伯杆菌感染时，细菌可进入血液循环，形成菌血症。在血液循环过程中，细菌可突破血-脑屏障，从而进入颅内，引发感染。患者脑脊液压力通常升高，外观可呈浑浊或脓性，白细胞计数明显增多，以中性粒细胞为主。生化检查可发现蛋白含量升高，葡萄糖含量降低。通过脑脊液革兰氏染色可在显微镜下观察到革兰氏阴性杆菌，脑脊液培养若检出肺炎克雷伯杆菌则可确诊该疾病。由于肺炎克雷伯杆菌易产生耐药性，通常需要根据药敏试验结果选择敏感的抗菌药物。常用的抗菌药物包括碳青霉烯类（如美罗培南、亚胺培南等）、三代头孢菌素（如头孢他啶等），必要时可联合使用氨基糖苷类抗生素（如阿米卡星等）。治疗疗程一般较长，需持续数周甚至数月，以确保彻底清除细菌。美罗培南是一种广谱碳青霉烯类抗生素，对多种革兰氏阴性和阳性细菌均有较强的抗菌活性，但在治疗泛耐药肺炎克雷伯杆菌时单一使用效果不佳，需联合使用多种抗菌药物[11]。此外，肺炎克雷伯杆菌颅内感染的预后较差，尤其是在病情严重、治疗不及时或细菌耐药性增强的情况下，部分患者即使经过积极治疗，仍可能遗留神经系统后遗症，如肢体残疾、认知障碍、癫痫等，严重影响患者的生活质量。因此，早期诊断和及时、有效的治疗对于改善预后至关重要。有研究表明，硫酸多黏菌素联合美罗培南对泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染抗菌效果较强，可减少细菌负荷，改善临床症状[12]。

本研究结果显示，多黏菌素组患者治疗有效率、细菌清除率均高于美罗培南组，感染控制时间、症状改善时间、住院时间均短于美罗培南组；治疗14 d后，两组患者GCS评分均升高，且多黏菌素组高于美罗培南组；两组患者mRS评分均降低，且多黏菌素组低于美罗培南组；两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义。这提示硫酸多黏菌素与美罗培南联合治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者效果较好，可促进意识状态及神经功能的恢复，且具备较高安全性。分析原因为，硫酸多黏菌素主要作用于细菌细胞膜，通过与细胞膜上的磷脂结合，破坏细胞膜的完整性，促使细胞内物质泄漏，从而杀死细菌[13]。美罗培南则作用于细菌细胞壁，可抑制细胞壁的合成，使细菌无法维持正常的形态和结构，最终导致细菌死亡[14]。两种药物作用于细菌的不同部位，联合使用可从多个方面攻击细菌，增强杀灭细菌的效果。同时，硫酸多黏菌素可提升细菌细胞膜的通透性，使美罗培南更易进入细菌细胞内发挥作用，从而提高美罗培南的抗菌活性；美罗培南对细菌细胞壁的作用也可增强硫酸多黏菌素与细胞膜的结合能力，增强抗菌效果。肺炎克雷伯杆菌颅内感染时，细菌可在颅内组织的不同部位定植和繁殖。硫酸多黏菌素具有相对较强的亲脂性，能较好地透过血-脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度，高浓度的药物可更好地渗透到感染的组织细胞中，对隐藏在细胞内或生物膜内的细菌也有较强的杀灭作用[15]。硫酸多黏菌素与美罗培南联合应用减少了细菌毒素对脑细胞的损害，有效控制感染和减轻炎症的同时，减少神经细胞的死亡和损伤。随着感染的控制和炎症的减轻，脑组织的病理生理状态得到改善，脑部的血液循环也得到恢复，促进了脑细胞的代谢和功能恢复，有助于神经纤维的再生和修复。

本研究结果显示，治疗14 d后，两组患者有核细胞数、腺苷脱氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素组均低于美罗培南组；两组患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素组高于美罗培南组。这提示硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者，可改善脑脊液指标。分析原因为，硫酸多黏菌素与美罗培南联合使用，抗菌作用增强，能更迅速、更彻底地清除肺炎克雷伯杆菌，可减轻对脑脊液环境的干扰和破坏，减少有害物质的产生，从而降低有核细胞数和蛋白水平。同时，联合用药可更有效地控制感染，减少炎症介质的释放，进而降低腺苷脱氨酶水平。感染可导致脑脊液循环通路的炎症和粘连，影响脑脊液的流动和物质交换，联合用药控制感染后，脑脊液循环得以改善，有利于有核细胞和蛋白质等成分的清除，促进葡萄糖等营养物质的供应和吸收，从而提升葡萄糖水平。

综上所述，硫酸多黏菌素联合美罗培南治疗肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者的效果较好，可改善脑脊液指标，且安全性较高，值得临床应用。

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