干扰素α-2b对真性红细胞增多症患者血栓再发事件风险的影响

[摘" "要]" "目的：研究干扰素α-2b对真性红细胞增多症（polycythemia vera， PV）患者炎症因子及血栓再发事件风险的影响。方法：选取2017年1月—2021年5月淮南市朝阳医院内科确诊的82例PV患者纳入研究对象，以随机数字表法分为观察组（n=41）与对照组（n=41），对照组患者治疗前测定血液学指标，若血红蛋白（hemoglobin， Hb）＞200 g/L，则行静脉放血治疗，300 mL/次，1～2次/周，同时给予阿司匹林，100 mg/次，1次/d；观察组在对照组基础上加用干扰素α-2b注射液皮下注射，300万U/次，3次/周。两组均连续治疗6个月。比较两组临床疗效及不良反应、再次动脉或静脉血栓发生率，治疗前后血液学指标（PLT、RBC、WBC、Hb）、凝血功能[部分活化凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、血浆凝血酶时间（thrombin time， TT）、纤维蛋白原（fibrinogen， Fbg）]、炎症因子[超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、IL-17、IL-21]及促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）水平。结果：观察组总有效率高于对照组（ χ2=3.998， P＜0.05）；治疗后两组血液学指标降低，且观察组各指标低于对照组（P＜0.05）；两组治疗后APTT、PT、TT升高，Fbg降低，且两组差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后炎症因子水平降低，EPO升高，且两组差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应发生率相当（P＞0.05）；观察组再次血栓发生率低于对照组（P＜0.05）。结论：干扰素α-2b用于PV可有效改善临床症状、外周血象及凝血功能，提升疗效，拮抗炎症反应，降低PV患者血栓再发风险，有推广价值。

[关键词]" "真性红细胞增多症；干扰素α-2b；血栓；凝血功能

[中图分类号]" "R555+.1" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0483-04

真性红细胞增多症（polycythemia vera， PV）为骨髓增殖性肿瘤，以克隆性红细胞异常增生为主要病理表现，好发于中老年群体，起病隐匿，严重者会导致白血病、血栓栓塞及骨髓纤维化等，且血栓栓塞发生率将随患者年龄增长及病程延长而增高，严重威胁生命安全[1-2]。治疗PV的关键在于使RBC维持在正常范围内，因此静脉放血疗法[3]与骨髓抑制药物[4]均为PV常用治疗手段，但因单纯静脉放血无法降低RBC及PLT计数，且易引发血栓，因此临床常将静脉放血疗法与骨髓抑制药物联合治疗PV[5]。干扰素α-2b为治疗PV的有效药物[6]，但目前对干扰素α-2b用于PV的疗效主要集中于对患者外周血象及凝血功能的影响，尚无对PV患者炎症因子及血栓再发的影响。基于此，本研究分析干扰素α-2b联合静脉放血疗法对82例PV患者炎症因子及血栓再发的影响，现报告如下。

1" "资料与方法

1.1" "一般资料" "入选82例PV患者均来自淮南市朝阳医院内科，纳入时间段为2017年1月—2021年5月。采用随机数字表法均分为两组。观察组中男22例，女19例；年龄33～74岁，平均（52.06±7.31）岁；合并症：脾肿大34例，高血压18例，皮肤瘙痒5例。对照组中男20例，女21例；年龄34～75岁，平均（53.11±7.58）岁；合并症：脾肿大35例，高血压17例，皮肤瘙痒6例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2" "纳入标准" "（1）符合PV诊断标准[7]；（2）年龄18～75岁；（3）耐受本次研究用药且依从性良好；（4）入院前3个月内未接受相关药物干预；（5）知情同意。

1.3" "排除标准" "（1）肝肾功能不全；（2）合并继发性红细胞增多症或代偿性红细胞增多症；（3）妊娠期或哺乳期；（4）合并其他血液系统疾病；（5）合并肿瘤；（6）合并高血压、高血脂、糖尿病患者；（7）随访失访。本研究经淮南联合大学医学院伦理委员会审核批准（审批号：2017-037）。

1.4" "治疗方法" "（1）对照组患者治疗前如血红蛋白（hemoglobin， Hb）＞200 g/L，则行静脉放血治疗，300 mL/次，1～2次/周；如患者为老年人且合并慢性疾病，放血量则改为250 mL/次。采血完毕后输注生理盐水或葡萄糖溶液，输注剂量与放血剂量相同。同时给予阿司匹林片（河南凤凰制药股份有限公司，国药准字H41023181），100 mg/次，1次/d。（2）观察组联合干扰素α-2b注射液（海南通用同盟药业有限公司，国药准字S20040028），300万U/次皮下注射，3次/周。两组均连续治疗6个月。

1.5" "观察指标" "（1）临床疗效：参照《血液病分子生物学诊断技术中国专家共识（2013年版）》[8]对治疗6个月后疗效进行评估，分为：完全缓解（临床症状完全消失，黏膜及皮肤均恢复正常，肿大的肝脾明显回缩，血液学指标水平恢复正常）、部分缓解（临床症状、黏膜、皮肤及血象恢复正常但肿大的肝脾回缩不明显）、好转（临床症状、黏膜、皮肤均有所缓解，肿大的肝脾有一定回缩，Hblt;30 g/L）、无效（临床症状、黏膜、皮肤均无明显改善）。总有效率=（完全缓解+部分缓解+好转）/总例数×100%。（2）血液学及凝血功能指标：分别于治疗前后采集静脉血5 mL，全自动血细胞分析仪（Mindray）测定PLT、RBC、WBC及Hb。全自动血凝仪（Mindray）测定部分活化凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、血浆凝血酶时间（thrombin time， TT）、纤维蛋白原（fibrinogen， Fbg）。（3）炎症因子及促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）水平：留取血样本后酶法测定超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、IL-17、IL-21、EPO，试剂盒由上海一研生物科技有限公司提供。（4）比较两组用药期间不良反应发生情况，并随访6个月，记录患者再次动脉或静脉血栓发生情况。

1.6" "统计学方法" "采用SPSS 22.0处理数据，计量资料以ｘ±s表示，行独立、配对t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "两组临床疗效比较" "观察组临床疗效优于对照组（ χ2=3.998， P＜0.05），见表1。

2.2" "两组治疗前后血液学指标比较" "两组治疗前血液学指标基本相当（P＞0.05）；治疗后两组血液学指标降低，且观察组各指标低于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3" "两组治疗前后凝血功能比较" "两组治疗前凝血功能指标基本相当（P＞0.05）；治疗后APTT、PT、TT升高，Fbg降低，且两组差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4" "两组治疗前后炎症因子及EPO水平比较" "两组治疗前炎症因子及EPO基本相当（P＞0.05）；治疗后炎症因子指标降低，EPO升高，且两组差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5" "两组用药不良反应及再次血栓发生率比较" "观察组头痛3例，发热2例，肌肉酸痛5例；对照组头痛2例，胃肠道反应2例，口腔溃疡3例。两组不良反应相当（ χ2=0.668， P=0.414），且均未出现肝肾功能异常。观察组再次血栓3例（7.32%），对照组11例（26.83%），两组差异有统计学意义（ χ2=5.513， P=0.019）。

3" "讨" " " 论

PV患者多合并血栓栓塞与出血风险，多存在JAK2V617F突变，且其突变程度与血栓栓塞严重程度相关，同时JAK2V617F突变也会导致骨髓细胞增殖与细胞因子分泌异常，导致骨痛、盗汗以及脾大、腹部不适等[9-10]。因此临床治疗PV多从抑制骨髓造血功能、降低血液红细胞含量入手，烷化剂与羟基脲均为PV治疗药物[11]，但均有一定致白血病作用，而干扰素α-2b因其无致白血病的功效而被广泛应用于PV治疗[12]，其疗效确切，但对于干扰素α-2b与静脉放血疗法及阿司匹林联用对PV患者血栓再发的影响尚无研究。

本研究中观察组疗效及凝血功能改善优于对照组，提示干扰素α-2b用于PV可有效改善临床症状、外周血象及凝血功能，提升疗效。原因为：阿司匹林作为环氧酶抑制剂，是常用抗血小板聚集药物[13]，可乙酰化环氧化酶-1的羟基；干扰素α-2b可延缓JAK2V617F基因突变，降低其表达，诱导骨髓红系细胞凋亡，因此疗效较好，外周血象及凝血功能改善较为明显。刘洁[14]研究发现干扰素α-2b与静脉放血疗法及阿司匹林联用可提升疗效，改善患者外周血象，与本研究一致。

本研究显示观察组炎症因子及EPO改善优于对照组，且观察组再次血栓发生率显著低于对照组，提示干扰素α-2b可拮抗炎症反应，降低PV患者血栓再发风险，其原因为：PLT可分泌出炎性因子，引发局部炎症及血栓栓塞，因此hs-CRP、IL-17、IL-21等水平上调。阿司匹林可加速环氧化酶失活，抑制PLT聚集与血栓素A2生成，从而抑制PLT凝聚，改善血液微循环以及血液流变学指标，从而达到降低血栓风险的目的；干扰素α-2b可与淋巴细胞干扰素受体结合，激活巨噬细胞，增强免疫功能[15]，因此治疗后患者免疫功能显著提升，炎症反应显著减轻。EPO可调控RBC的增殖与分化，当EPO水平异常则会紊乱促红系增殖因子分泌，且其水平与JAK2V617F突变有关。研究[16]表明EPO在PV患者体内表达降低，而干扰素α-2b可改善骨髓造血情况，抑制JAK2V617F突变，从而提升EPO表达。谭怡等[17]研究也可佐证干扰素α-2b对EPO表达的影响。本研究并未针对不同分期PV患者的联合治疗效果进行观察，也未研究干扰素α-2b与羟基脲联合的功效，因此后续仍需大样本研究验证。

综上所述，干扰素α-2b与静脉放血疗法及阿司匹林联合用于PV可有效改善临床症状、外周血象及凝血功能，提升疗效，拮抗炎症反应，降低PV患者血栓再发风险，有推广价值。

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[收稿日期] 2024-07-04