对苯二胺毒性的研究进展

[摘" "要]" "对苯二胺是苯的衍生物，是一种具有急剧毒性的物质，常被用于制造各种染料。众所周知，对苯二胺对机体的不同部位都具有毒性，包括皮肤、肝脏、肾脏、免疫、生殖及其他。然而，对苯二胺是通过何种机制以及对不同部位造成了怎样的损伤尚不明确。炎症反应和氧化应激在对苯二胺的毒性机制中具有重要作用。本文就对苯二胺的毒性研究作一综述，旨在概述对苯二胺对机体各个部位的毒性作用，并阐明其对各部位毒性作用的具体机制，为对苯二胺的毒理学研究提供新的见解。

[关键词]" "对苯二胺；毒性；炎症；氧化应激

[中图分类号]" "R595.4" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0468-05

The research progress on the toxicity of para-phenylenediamine*

YANG Tingting WANG Xia （1Center of Reproductive Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Medical School of Nantong University）

[Abstract]" "Para-phenylenediamine is a derivative of benzene and is a rapidly toxic substance， which is commonly used to manufacture various dyes. It is well known that para-phenylenediamine is toxic to different parts of the body including skin， liver， kidney， immunity， reproduction and so on. However， it is still unclear that how and what para-phenylenediamine cause damage to the body. The inflammatory response and oxidative stress play an important role in the toxic mechanism of para-phenylenediamine. Here， the researches on the toxicity induced by para-phenylenediamine were reviewed to provide an overview of the toxic effects of para-phenylenediamine on various parts of the body and elucidate the specific mechanism， which would provide new insights into its toxicological study.

[Key words]" "para-phenylenediamine; toxicity; inflammation; oxidative stress

对苯二胺（para-phenylenediamine， PPD）是属于芳香胺的一种结晶固体，微溶于大多数有机溶剂。它具有强大的渗透性和蛋白质结合能力，常被用作永久性染发剂中的关键成分，目前gt;2/3的染发剂含有PPD[1]。此外，它还被广泛应用于制造纺织染料、印刷油墨染料、深色化妆品、照相显影剂等。在发达国家，染发剂中最多含有2%PPD，而在部分发展中国家，由于缺乏标准法规，PPD浓度2%～90%不等[2]。PPD具有急性毒性、致敏性和致癌性，可被皮肤和毛发吸收进入体内参加血液循环。急性PPD中毒会导致面颈部严重水肿、急性呼吸困难、横纹肌溶解症甚至急性肾功能衰竭；可出现一系列过敏反应，严重者可致过敏性昏厥或休克；PPD在体内蓄积的毒性作用可能诱发各种癌症[3-5]。因此，本文结合体内外实验以及临床病例分析对PPD的毒性研究进行综述，旨在阐明PPD对机体各部位的毒性作用及其可能的具体机制，为日常安全使用对苯二胺提供可靠的依据。

目前，PPD暴露染毒的方法主要有经皮染毒、经口染毒。经吸收代谢，PPD及其代谢产物进入体内参加血液循环，并再次经肝脏解毒，最终通过肾脏排泄出体外。因此，血液和尿液中都能检测到PPD及其代谢产物，PPD暴露会对机体多部位产生毒性作用[6-7]。

1" "对皮肤的毒性

皮肤接触是PPD染毒的最主要方式之一，表皮可将PPD转化为N-单乙酰化对苯二胺（N-mono-acetylatedpara-phenylenediamine， MAPPD）和N， N′-二乙酰化对苯二胺（N， N′-di-acetylated para-phenylenediamine， DAPPD），机体全身将暴露于毒性环境中[8]。PPD可引起过敏，甚至急性皮炎和接触性皮炎，其接触性过敏发生率为0.1%～2.3%[3]。A.B.VAN BELLE等[9]发现PPD染毒小鼠表现出明显的过敏反应，如皮肤组织切片见明显水肿和中性粒细胞浸润，IL-20相关细胞因子（IL-19、IL-20、IL-22、IL-24）表达上调；此外，IL-24活性缺失不影响IgE依赖性变态反应，但对CD45+细胞和中性粒细胞的表皮浸润有抑制作用，表明在PPD诱导的过敏反应中，IL-24是发挥主要作用的IL-20相关细胞因子，即通过诱导棘皮病和趋化因子的产生，进而引发中性粒细胞内流，促进皮肤炎症发生。D.L.CHE等[10]也证实了炎症反应在PPD毒性作用机制中发挥作用，将PPD（5、10、20 μg/mL）以封闭贴片的形式贴在小鼠脱毛的背部皮肤48 h，能引起快速接触性过敏，诱导小鼠抓挠行为和局部炎症反应，同时发现PPD通过巨噬细胞活化综合征相关G蛋白耦联受体X2（macrophage activation syndrome-related G protein coupled receptor-X2， MRGPRX2）激活肥大细胞，导致类胰蛋白酶的释放以及非组胺瘙痒。J.K.LEE等[11]也观察到了类似的现象，连续5 d将PPD（2.5%，20 μL）涂抹于小鼠左右耳背侧，导致小鼠皮炎症状和耳朵厚度明显增加，胸腺基质淋巴细胞生成素表达上调，促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IFN-γ和趋化因子配体2的产生增加；后续将PPD与角质形成细胞共处理，得到了相似的结果。结果表明，炎症反应是PPD诱发接触性过敏症状的重要原因之一。一项对有或无临床症状的PPD暴露患者皮肤活检组织进行的RNA测序和转录组分析及验证结果[12]显示，严重型过敏性接触性皮炎患者皮肤中紧密连接（tight junction， TJ）和角质层（stratum corneum， SC）蛋白显著下调，而无临床症状及轻度型患者皮肤中TJ和SC蛋白表达也下调，但下调程度较严重型弱，说明直接的皮肤屏障损伤可能是PPD毒性作用机制之一。E.SEYDI等[13]发现PPD能诱导细胞凋亡，用PPD（0～200 μmol/L）处理成纤维细胞24 h，导致成纤维细胞活力下降、活性氧产生增加、脂质过氧化增加、线粒体膜电位紊乱、细胞色素C释放增加以及溶酶体损伤增加。总之，PPD可靶向线粒体和溶酶体等相关细胞器促进细胞凋亡，通过直接的皮肤屏障损伤，引起皮肤发生炎症反应，氧化应激和脂质过氧化是PPD对皮肤毒性作用的重要机制。

2" "对肝脏的毒性

肝脏作为外来化学毒物作用的主要靶器官，有毒化学物质在肝脏代谢累积会引起肝脏毒性。肝脏中的乙酰辅酶可将PPD代谢为MAPPD和DAPPD，且与表皮相比，人类肝细胞代谢产生MAPPD和DAPPD的能力分别比表皮高出3倍和8倍[8]。经口摄入PPD会导致严重的全身毒性，一项指甲花致儿童PPD中毒的回顾性研究[14]发现52.17%的患儿肝功能指标升高，13.04%的患儿肝功能指标水平是正常的两倍，其中1例患儿死于肝衰竭。经皮局部PPD暴露也会引起肝损伤，有研究[6]首次报道了1例与使用含PPD的新型染发剂洗发水有关的可逆性急性肝炎病例，表现为接触性皮炎和肝酶水平持续升高，患者在停用该染发洗发水后肝酶水平在2个月内下降了3/4。S.M.CHYE等[15]通过张氏肝细胞系来研究PPD的肝脏毒性，发现PPD以剂量依赖的方式降低肝细胞活力，通过增强DNA损伤和活性氧产生诱导肝细胞死亡，此外，应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase， SAPK）/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38通路协同参与PPD诱导细胞凋亡。不管是皮肤局部暴露还是经口摄入PPD均会造成肝脏损伤，PPD通过炎症反应、DNA损伤、氧化应激和磷酸化等相关机制，促进肝细胞发生凋亡，并可能造成肝脏不可逆性衰竭。

3" "对肾脏及相关泌尿系脏器的毒性

PPD及其代谢产物主要通过肾脏排泄，其中PPD的比例为0.43%，其主要代谢物MAPPD占48.9%，DAPPD占44.6%，表明PPD在人体内未被完全代谢，仍可能对人体健康有害[16]。一项对23例1～17岁PPD中毒患者的回顾性分析显示，肾脏受损7例，其中代谢性酸中毒3例（13.04%），甚至出现肾功能衰竭，且1例死于肾脏并发症[14]。为探究PPD的肾脏毒性，有学者[17]用PPD（50、100、200、300 μg/mL）处理大鼠肾小管上皮（normal rat kidney proximal tubular epithelial， NRK-52E）细胞24 h，发现PPD以剂量依赖的方式降低细胞活力，通过酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase， PTK）/Ras/Raf/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）依赖性途径而不是磷酯酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3 kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）途径诱导NRK-52E细胞凋亡，其中氧化应激在毒性机制中起到重要作用。同样，K.REENA等[18]用PPD（12.5、25、37.5、50、100、200 μg/mL）处理人尿路上皮细胞24 h后，细胞活性氧产生增加，并通过线粒体膜电位的丧失、caspase-3水平的增加以及抑制NF-κB、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）和Wnt信号通路促进细胞凋亡。因此，PPD可以通过氧化应激引起肾脏毒性，促进泌尿系相关细胞的凋亡，导致一系列肾脏并发症，甚至肾功能衰竭的可能。尽管有研究[19]发现男性理发师中膀胱癌的比例过高，但目前尚未证实染发剂暴露会增加膀胱癌风险。S.L.MORE等研究[20]显示，染发剂暴露与膀胱癌之间的相关性可忽略不计。一项前瞻性队列研究[4]也排除了个人使用染发剂的膀胱癌风险。结果表明PPD可以促进肾细胞凋亡，但与膀胱癌之间的关联还需进一步研究。

4" "对免疫的毒性

PPD在与表皮接触时被氧化并成为过敏性半抗原，其与接触性的过敏反应和自身免疫性疾病有关[21]。有研究[22]报道了与使用含PPD染发剂相关的类风湿性关节炎1例，临床表现为近端指间关节和掌指关节肿胀和压痛，CRP和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）升高，予萘普生500 mg口服，bid，3周后临床症状消失，CRP和ESR恢复正常值；再次使用该染发剂时，类风湿性关节炎的临床症状再次出现。此外，PPD可能还增加其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和原发性胆汁性肝硬化的发病概率[23]，但还需更多研究证据支持。淋巴细胞在免疫系统中起着关键作用，M.SALAMI等[24]用PPD（0.4、0.8、1.6 mmol/L）染毒分离的人淋巴细胞12 h，发现PPD主要通过增强细胞内钙，进而促进细胞氧化应激以及线粒体和溶酶体的损伤，最终引起淋巴细胞凋亡；同时，脂质过氧化、caspase-3激活以及细胞因子如IL-2、IFN-γ和TNF-α的刺激也与PPD诱导淋巴细胞凋亡有关。PPD暴露还与外周血T细胞表型的变化有关，如幼稚细胞增加，调节性T细胞和CD4+/CD8+降低，皮肤淋巴细胞抗原表达增加[25]。总之，PPD作为一种半抗原，通过氧化应激和炎症反应等机制影响淋巴细胞、T细胞等相关免疫细胞，不断扰乱免疫平衡，其免疫调节作用可能和多种自身免疫性疾病有关。

5" "对生殖的毒性

5.1" "对雌性生殖的毒性" "女性使用染发剂的频率和用量普遍高于男性，PPD的暴露会引起女性生殖方面的变化。研究[26]显示，PPD暴露与女性血浆睾酮水平具有相关性。同样，L.L.YU等[27]也发现PPD暴露会扰乱女性激素水平，用PPD的代谢产物MAPPD[0、100、300 mg/（kg·d）]灌胃处理小鼠28 d，血清雌二醇、孕酮、黄体生成素和睾酮以及卵泡刺激素受体、黄体生成素受体均下降，且MAPPD暴露组窦卵泡数减少，异常囊胚数增加，活性氧水平显著升高；后续用MAPPD（0、50、100、300 μg/mL）处理人卵巢颗粒细胞，在体外再次验证了以上结论，说明PPD暴露可以通过氧化应激途径引起激素紊乱，导致卵母细胞发育异常，进而影响胚胎发育；此外，PPD的代谢物MAPPD可通过提高活性氧水平诱导小鼠基质细胞凋亡和自噬，并抑制蜕膜化过程，说明MAPPD暴露不仅影响卵子质量和胚胎发育，还损害胚胎着床过程。X.WANG等[28]在此基础上进一步研究PPD损害卵母细胞的相关机制，指出PPD会破坏纺锤体及染色体结构，损害皮质颗粒和卵膜上的精子受体，进而影响卵母细胞减数分裂能力及其受精潜力，同时还发现PPD会引起线粒体功能异常和活性氧水平升高，导致卵母细胞变性、凋亡，最终导致卵母细胞质量下降。女性的生殖健康问题不仅影响自身，还影响后代。B.MANJUNATHA等[29]以斑马鱼胚胎为体内动物模型研究PPD暴露对胚胎的心血管毒性，发现PPD会损害胚胎的心血管系统，表现为高浓度PPD（300、400、500、600 μmol/L）对胚胎有致死性，低浓度PPD（100、200 μmol/L）增加胚胎死亡率且对胚胎具有致畸作用，降低卵黄囊蒂长度和心率、损伤胚胎的心脏循环等。在真实环境浓度中，PPD可通过转基因Tg（fli1a∶EGFP）和Tg（flk1∶EGFP）影响斑马鱼胚胎微血管和心脏循环形成。这说明大量残留的PPD可能侵袭地表水，并在水生生物或人体中富集，其长期毒性累积会破坏人体激素水平平衡，损害女性的生育能力，且这种毒性作用甚至可能影响下一代的发育过程，造成后代健康问题。

5.2" "对雄性生殖的毒性" "虽然男性染发剂的使用频率低于女性，但由于精子细胞的抗氧化防御系统薄弱，容易受到PPD氧化应激的毒性影响[30]。研究[31]发现亚慢性局部PPD[0、1、2、3 mg/（kg·d）]暴露可显著降低精子浓度和睾丸重量，生殖系出现病理改变，主要表现为生精上皮变性伴小管细胞大量脱落、输精管中凋亡形态的生殖细胞百分比显著增加，同时睾丸组织脂质过氧化物升高。T.M.AL-SHAIKH等[32]也发现PPD的亚慢性毒性可以改变小鼠睾丸的组织学结构，如生精小管收缩和畸形，间质间隙增宽，血管扩张和充血，部分基底细胞退行性变化，部分生殖细胞核深染固缩。以上研究均表明PPD暴露对雄性生殖有损害作用，但其具体作用机制特别是如何损害精子功能进而影响男性生育能力尚未可知，仍需进一步的研究。

6" "对其他脏器的影响

PPD对机体多脏器多系统具有毒性作用，除上述几个脏器已有较多的研究外，多个其他脏器系统也引起了研究者的关注。意外经口摄入PPD的患者会出现显著的急性中毒症状，如呕吐、躁动等，还会波及胃肠道系统、心血管系统、泌尿系统以及呼吸系统，发生心动过速、呼吸急促甚至呼吸困难[14]。一项关于PPD职业暴露与肺功能、瘙痒感和健康相关生活质量关系的横断面研究[33]也发现PPD暴露与呼吸系统损害有关。PPD进入体内血液循环后，可能会引起血液系统疾病。M.K.BHARALI等[34]用PPD[0、1、2和3 mg/（kg·d）]经皮处理大鼠，结果表明局部应用PPD会引起血管内溶血和脾窦内受损红细胞增加导致的溶血性贫血，血红素蛋白沉积增加，进而引起脾脏的组织学变化，PPD还可能导致淋巴细胞增多症，在淋巴瘤和白血病的发生中发挥一定作用。PPD毒性作用可能造成各个系统损伤，以往研究中染发剂错误分类的问题可能导致PPD毒性被低估。

7" "展" " " 望

随着社会的发展和人口老龄化的加剧，染发剂的使用越来越普遍，特别是一些新型多功能染发剂的出现，可能会增加人们PPD暴露的风险。本文发现氧化应激和促炎机制在PPD对机体的毒性机制中具有重要作用。然而，其他可能的分子机制还需进一步探索，目前对于男性生殖系统、呼吸系统、神经系统、心血管系统等其他系统的研究结果比较少，还需要进一步研究。

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[收稿日期] 2024-03-08