抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者的临床特征和预后

[摘" "要]" "目的：探讨抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5， MDA5）抗体阳性皮肌炎（抗MDA5+皮肌炎）患者的临床特征及其与预后的关系。方法：将2018年4月—2021年12月南通大学附属医院风湿免疫科收治的33例抗MDA5+皮肌炎患者分为生存组和死亡组，比较两组患者临床特征（性别、发病年龄、病程、肌无力、典型皮肤损害、雷诺现象、技工手、关节炎）、并发间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）情况及实验室检查结果尤其是抗体检测情况。Kaplan-Meier生存曲线比较眶周皮疹阳性和阴性生存结局的差异。结果：抗MDA5+皮肌炎33例患者中男14例，女19例；发病年龄（52.4±10.7）岁，其中生存组24例（72.7%），死亡组9例（27.3%）。生存组眶周皮疹的发生率高于死亡组（P=0.005）。12.1%的患者检测到肌炎特异性自身抗体，60.6%的患者检测到与肌炎相关性自身抗体，其中54.5%的患者检测到抗Ro52抗体，抗Ro52抗体阳性与并发ILD独立不相关（P=0.375）。剔除非因病死亡1例，抗MDA5+皮肌炎死亡率为25.0%，死亡组在5个月内死亡7例（87.5%），死因均为ILD引起的呼吸衰竭。眶周皮疹阳性与阴性患者的生存率差异有统计学意义（Plt;0.05）。结论：抗MDA5+皮肌炎5个月内死亡率极高，≥5个月的患者死亡率将大大下降。眶周皮疹是抗MDA5+皮肌炎患者生存的保护性因素，应重点关注无眶周皮疹的患者，早期积极强化免疫抑制治疗，以提高抗MDA5+皮肌炎患者生存率。同时应重视抗MDA5+皮肌炎患者的心理健康，及时疏导。

[关键词]" "皮肌炎；抗黑色素瘤分化相关基因5；间质性肺病

[中图分类号]" "R593.26" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0460-05

皮肌炎是特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies， IIMs）的一个亚组，其特征是特定的皮疹，包括眶周皮疹和Gottron征/丘疹[1]。肌炎特异性自身抗体（myositis-specific autoantibodies， MSAs）和与肌炎相关性自身抗体（myositis-associated autoantibodies， MAAs）对于皮肌炎的诊断、分类至关重要，与预后密切相关[2-3]。抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5， MDA5）抗体是代表性的MSA，它与临床上无肌病皮肌炎（amyopathic dermatomyositis， ADM）的迅速进展型间质性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease， RP-ILD）有关[4-5]。尽管使用糖皮质激素、静脉注射环磷酰胺和钙调神经磷酸酶抑制剂的强化免疫抑制治疗，抗MDA5+皮肌炎的预后已有所改善，但仍有20%～30%的病例是难治且致命的。所以，难治性的抗MDA5+皮肌炎可能需要联合其他治疗，如Janus激酶抑制剂[6]、静脉免疫球蛋白[7]和血浆置换[8]。然而，这些难治性患者治疗反应差、进展迅速的病因和病理生理学尚不清楚，如果对所有抗MDA5+皮肌炎患者实施积极的强化免疫抑制治疗，机会性感染的风险将大大增加[9]。所以，改善抗MDA5+皮肌炎患者的预后，尤其对病情危重患者，是一项充满挑战且迫切需要的任务。本研究回顾性分析了抗MDA5+皮肌炎患者的临床特征及其与预后的关系，以期进一步提高对这种罕见疾病的认识，提高患者的生存率。

1" "资料与方法

1.1" "一般资料" "回顾性分析2018年4月—2021年12月在南通大学附属医院风湿免疫科就诊的33例符合皮肌炎诊断标准[10]的患者。抗MDA5+皮肌炎患者的临床特征（性别、发病年龄、病程、肌无力、典型皮肤损害、雷诺现象、技工手、关节炎）、并发ILD情况、实验室检查尤其是抗体检测情况）和生存情况。随访1～72个月，平均20个月。本研究经南通大学附属医院伦理委员会审查批准（2023-K107）。

1.2" "研究方法" "将所有患者根据生存情况分为生存组和死亡组，比较两组患者的临床特征、并发ILD情况及实验室检查结果，通过电话随访获取生存预后信息。抗MDA5抗体及其他MSAs和MAAs通过使用商业试剂盒（Euroimmun，德国吕贝克）的免疫印迹法检测[11]。“生存时间”定义为从皮肌炎初次诊断到死亡或最后随访日期的时间。肺部病变通过高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography， HRCT）评估，RP-ILD定义为呼吸症状发作1个月内表现出快速进展的ILD，且存在以下情况之一：（1）呼吸困难急性发作且进行性恶化，需住院治疗或辅助供氧；（2）肺功能下降，包括用力肺活量（forced vital capacity， FVC）下降gt;10%或肺一氧化碳弥散能力降低≥15%且FVC下降；（3）胸部HRCT结果显示间质异常程度增加gt;20%；（4）动脉血气分析提示呼吸衰竭或氧分压降低gt;10 mmHg[12]。

1.3" "统计学方法" "使用SPSS 25.0软件（IBM，美国纽约阿蒙克）进行统计分析，正态分布的数据以ｘ±s描述，偏态分布的数据以中位数（四分位间距）[M（Q1～Q3）]描述，组间差异通过Student＇s t检验或非参数检验（Mann-Whitney U检验）进行分析，分类变量以百分比表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验评估相关因素，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "抗MDA5+皮肌炎患者的临床特征" "共纳入抗MDA5+皮肌炎患者33例，男14例，女19例；发病年龄（52.4±10.7）岁，其中生存组24例（72.7%），死亡组9例（27.3%），生存组和死亡组间性别、发病年龄、病程、肌无力、典型皮肤损害、雷诺现象、技工手、关节炎、并发ILD情况、实验室检查结果比较见表1。生存组眶周皮疹的发生率较死亡组更高（Plt;0.05），生存组甲周红斑出现率和抗核抗体（antinuclear antibody， ANA）阳性率较死亡组高，但差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。其余各指标两组比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。

所有患者均接受了MSAs和MAAs检查，检测到MSAs共4例（12.1%），其中抗组氨酰tRNA合成酶（histidyl-tRNA synthetase， Jo-1）阳性、抗异亮氨酸tRNA合成酶（isoleucyl-tRNA synthetase， OJ）阳性、抗信号识别颗粒（signal recognition particle， SRP）阳性、抗Mi-2β阳性各1例；检测到MAAs共20例（60.6%），其中抗Ro52阳性18例，抗PM-Scl100阳性3例，抗PM-Scl75阳性2例。抗Ro52抗体阳性与并发ILD独立不相关（Fisher＇s精确检验，OR=2.81，P=0.375）。25例患者并发ILD，3例患者并发RP-ILD，其中死亡9例（32.1%）。

2.2" "预后" "死亡9例患者中自杀死亡1例，剔除非因病死亡的，抗MDA5+皮肌炎死亡率25.0%。根据随访情况，发病2个月死亡2例，3个月2例，4个月1例，5个月2例，21个月1例，其中5个月内死亡共7例（87.5%），死因均为ILD引起的呼吸衰竭。抗MDA5+皮肌炎前5个月死亡高发，病程≥5个月，死亡风险大大下降。Kaplan-Meier生存曲线比较眶周皮疹阳性与阴性的生存率，对数秩和检验显示差异有统计学意义（Plt;0.05）（图1）。

3" "讨" " " 论

MDA5是一种可以识别病毒双链RNA的胞浆视黄酸诱导基因-Ⅰ类受体，激活后可触发Ⅰ型干扰素和促炎细胞因子的表达[13]。早期识别抗MDA5+皮肌炎快速进展的疾病表型，提高患者的生存率。

抗MDA5抗体通常与典型的皮疹和ILD相关，但没有肌炎的临床表现[14]。本研究中，生存组眶周皮疹和甲周红斑的发生率更高，且Kaplan-Meier生存曲线比较结果显示眶周皮疹阳性生存率明显高于眶周皮疹阴性。提示眶周皮疹可能是抗MDA5+皮肌炎患者生存的保护性因素，无眶周皮疹患者可能短期内出现疾病快速进展，应早期积极强化免疫抑制治疗，以提高抗MDA5+皮肌炎患者的生存率。

根据MSAs可以将皮肌炎分为不同亚组[15]，如抗Ro52抗体等MAAs在炎性肌病中经常出现。本研究中，12.1%的患者检测到MSAs，60.6%的患者检测到MAAs，54.5%的患者检测到抗Ro52抗体，其中检测到抗Jo-1阳性、抗OJ阳性、抗SRP阳性、抗Mi-2β阳性各1例，均纳入MDA5+皮肌炎进行分析，因合并其他MSAs比如抗Jo-1和抗OJ阳性均为低滴度阳性，抗Jo-1和抗OJ抗体均为抗合成酶抗体，MDA5+皮肌炎常表现出抗合成酶综合征的标志性特征[14]。研究[16-18]表明，抗Ro52阳性可能导致炎性肌病患者出现严重且进展迅速的ILD，并影响预后，但本研究中抗Ro52抗体阳性与并发ILD或RP-ILD无显著相关性，可能与样本量少有关；也有研究[19-20]表明单独抗Ro52抗体阳性的皮肌炎患者即使并发RP-ILD也预后良好，但抗MDA5抗体和抗Ro52抗体共存与RP-ILD的高发病率和ADM中高死亡率相关。本研究中，48.5%的抗MDA5+皮肌炎患者ANA阳性，生存组中ANA阳性的比例更高，但与死亡组相比差异无统计学意义。ANA阳性可能与恶性肿瘤风险增加相关[21]，但皮肌炎患者中ANA阳性的临床意义尚未完全明确。

ILD是皮肌炎的常见并发症，不同ILD亚型的患者肺部症状的严重程度各不相同[22]。轻度ILD的患者往往病情稳定，对治疗反应良好，而一些RP-ILD患者病情更严重，预后较差[23-24]。抗MDA5+皮肌炎与RP-ILD相关，早期死亡率高[25]，本研究中81.8%的抗MDA5+皮肌炎患者并发ILD，9.1%的患者并发RP-ILD，并发ILD或RP-ILD的患者有32.1%死亡；9例死亡患者中有1例为自杀死亡，该患者虽未因疾病直接导致死亡结局，但其病情危重，预计生存期较短，故本研究仍将该患者纳入死亡组分析，剔除该患者非因病死亡的，本研究中抗MDA5+皮肌炎死亡率25.0%，在发病5个月内死亡7例（87.5%），均因ILD引起的呼吸衰竭死亡。抗MDA5+皮肌炎患者前5个月死亡率高，病程gt;5个月者死亡风险大大下降，这与文献[26-28]报道的抗MDA5+皮肌炎死亡大多发生在6个月内相符。

一项前瞻性研究[26]表明，大剂量糖皮质激素、他克莫司和环磷酰胺联合治疗可以改善并发ILD皮肌炎患者的生存率，但这种方案增加了机会性感染的风险，从而导致ILD加重。并发ILD的皮肌炎患者血清中细胞因子水平增高，所以血浆置换也可考虑通过清除细胞因子来达到治疗的目的[8]。早期干预并发ILD（甚至在ILD出现之前）的抗MDA5+皮肌炎患者可以显著提高生存率[9]。尽管采取了积极的免疫抑制治疗，并发RP-ILD的抗MDA5+皮肌炎患者在6个月内的死亡率仍为5%～70%[15， 29-31]。同时，抗MDA5+皮肌炎对于风湿科医师和患者的心理都是一个挑战，应重视抗MDA5+皮肌炎患者的心理健康问题，并及时疏导。

综上所述，眶周皮疹是抗MDA5+皮肌炎患者生存的保护性因素，无眶周皮疹有助于识别快速进展的疾病表型。目前皮肌炎的治疗主要是经验性的而非基于证据的，所以早期识别可能快速进展的患者，进行积极强化免疫抑制治疗可以提高抗MDA5+皮肌炎患者的长期生存率。

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[收稿日期] 2024-06-05