化瘀复元胶囊联合尼可地尔干预冠状动脉慢血流的临床研究

[摘" "要]" "目的：观察化瘀复元胶囊联合尼可地尔治疗冠状动脉慢血流（coronary slow flow， CSF）慢血流的临床效果。方法：将符合CSF诊断的临床患者随机分为对照组（尼可地尔+常规西医治疗）和观察组（在对照组的基础上联合使用化瘀复元胶囊），疗程为12周。比较两组治疗前后凝血指标：凝血酶原时间、国际标准化比值；肝功能：AST、ALT；肾功能：血尿素氮、肌酐；疗效性指标：高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP）、IL-6、胆固醇（cholesterol， CHOL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）、三酰甘油（triglycerides， TG）；心绞痛改善情况（seattle angina questionnaire， SAQ标准积分）、中医证候疗效的变化。结果：两组治疗前后凝血指标、肝功能、肾功能比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。两组治疗后hs-CRP、IL-6、血脂水平较治疗前明显下降（Plt;0.05）；且治疗后两组hs-CRP、IL-6、CHOL、LDL、TG水平比较差异均有统计学意义（均Plt;0.05）。观察组西雅图心绞痛量表标准积分、中医证候疗效优于对照组（Plt;0.05）。结论：化瘀复元胶囊联合尼可地尔治疗CSF安全有效，能改善临床症状，提高生活质量，其机制可能与抑制炎症反应有关。

[关键词]" "冠状动脉慢血流；化瘀复元胶囊；尼可地尔；炎症反应

[中图分类号]" "R541.4" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0443-05

Clinical study on the intervention of Huayu Fuyuan Capsule combined with

nicorandil in coronary slow flow

WU Lifei CAI Juan" " " " （Department of Cardiovascular Diseases， Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu 226001）

[Abstract]" "Objective： To observe the clinical efficacy of Huayu Fuyuan Capsule combined with nicorandil in the treatment of coronary slow flow（CSF）. Methods： Patients with CSF diagnosis were randomly divided into the control group（treated with nicorandil and conventional western medicine） and the obversation group（treated with Huayu Fuyuan Capsules in combination on the basis of the control group）. The course of treatment was 12 weeks. To compare the coagulation indicators： prothrombin time， International normalized ratio; liver function： AST， ALT; kidney function： blood urea nitrogen， creatinine; efficacy indicators： high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）， IL-6， cholesterol（CHOL）， low-density lipoprotein（LDL）， triglycerides（TG）; improvement of angina pectoris seattle angina questionnaire（SAQ） standard score and efficacy of traditional Chinese medicine syndromes between two groups before and after treatment. Results： Compared with the before and after treatment in two groups， there was no statistically significant difference in coagulation indicators and liver and kidney function（all Pgt;0.05）. After treatment in two groups， hs-CRP， IL-6， the blood lipid level decreased， and there was a statistically significant difference within the group comparison（Plt;0.05）. Comparison between groups， after treatment， the levels of hs-CRP， IL-6， CHOL， LDL， and TG in the treatment group were significantly lower than those in the control group（Plt;0.05）. Comparison of the Seattle Angina Pectoris Scale standard scores and traditional Chinese Medicine syndrome efficacy between the two groups， the obversation group was better than the control group（Plt;0.05）. Conclusions： Huayu Fuyuan Capsule combined with nicorandil in the treatment of CSF is safe and effective. It can improve clinical symptoms and the quality of life. The mechanism may be related to inhibiting the inflammatory response.

[Key words]" "coronary slow flow; Huayu Fuyuan Capsule; nicorandil; inflammatory response

冠状动脉慢血流（coronary slow flow， CSF）又称心脏Y综合征[1]，在排除溶栓治疗、冠状动脉成形术后、瓣膜病变、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病等[2]，对可疑性冠状动脉病变进行冠脉造影（coronary angiography， CAG）时未发现明显病变，但出现冠脉远端血流灌注延迟的现象。CSF在CAG患者中发生率为1%～7%[3]，临床可反复出现心绞痛症状，其发病机制目前尚未明确，可能与炎症反应与氧化应激、血管内皮功能受损、动脉粥样硬化、代谢紊乱、血小板功能失调等有关[4-7]。近来发现中西医联合抗心绞痛治疗确切有效，尼可地尔可扩张冠脉血管，增加血流量，化瘀复元胶囊选用水蛭、地鳖虫、三七等以活血化瘀、复元生新，从而缓解临床症状。本研究旨在探讨化瘀复元胶囊联合尼可地尔干预CSF的临床疗效，报告如下。

1" "资料与方法

1.1" "临床资料" "本研究选取2023年1月—2024年1月南通市中医院符合要求的住院患者60例，采用随机数字表法分为两组，各30例。两组患者基线资料（性别、年龄、烟酒史、冠心病危险因素等）对比差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），具有可比性，见表1。本研究经南通市中医院伦理委员会批准（伦理批件号：通中院[2022]字004-1）。

1.2" "诊断标准" "（1）西医标准：参照《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[8]，临床出现因劳力或情绪波动后引起的胸痛、胸闷等症状；冠脉造影提示冠脉无明显病变，且排除冠状动脉痉挛、心肌病、瓣膜病、顽固性高血压、结缔组织病、肿瘤、外伤等其他可能因素。CSF诊断参照急性心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分级帧数法（corrected TIMI frame count， CTFC）检测冠脉血流速度[9]，造影时图像采集速度为30帧/s。采用Seldigner技术选择桡动脉穿刺，按照Judkins技术行冠状动脉造影，造影要求血管显影清晰，用数字减影血管造影系统记录冠状动脉造影图像，3支冠状动脉（右冠状动脉、左前降支、左回旋支）中至少1支CTFCgt;27帧。（2）中医诊断标准：参照《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[10]，CSF为微血管病变，属祖国医学胸痹心痛范畴，临床以胸闷、胸痛为特点，劳则诱发或加重，可伴见心悸、气短、乏力、神倦懒言，面色淡白或晦暗，舌淡暗或瘀紫，脉沉涩。

1.3" "病例选择标准

1.3.1" "纳入标准" "（1）年龄50～80岁，性别、病程不限；（2）符合CSF的西医及中医诊断标准；（3）患者知情同意并自愿参加。

1.3.2" "排除标准" "（1）急性心肌梗死、心脏瓣膜病、心肌炎、先天性心脏病等心血管疾病；（2）外伤、恶性肿瘤、严重肝肾肺衰竭、感染性疾病、风湿免疫疾病、血液系统疾病等；（3）精神类疾病行为举止异常者；（4）近期有冠脉介入治疗手术或冠脉搭桥手术史；（5）有出血病史、药物过敏史者；（6）妊娠期、哺乳期妇女。

1.3.3" "剔除、脱落标准" "（1）治疗中患者依从性差、未规律服药，影响药效和药物安全性评估；（2）治疗过程中患者接受其他中西医治疗，从而影响疗效判定的；（3）治疗过程中因各种因素导致失访或自行退出的。

1.4" "治疗方法" "对照组予尼可地尔、瑞舒伐他汀、拜阿司匹林肠溶片口服治疗，观察组在对照组治疗基础上加用化瘀复元胶囊（南通市中医院制剂室，苏药制字Z04000155，水蛭、三七、地鳖虫等药物组成，每粒含生药0.3 g，5粒/次，3次/d，口服）治疗。冠脉造影明确CSF诊断后口服药物治疗，两组均连续治疗12周。

1.5" "观察指标

1.5.1" "安全性指标" "（1）凝血指标：凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、国际标准化比值（International normalized ratio， INR）；（2）肝功能：AST、ALT；（3）肾功能：血尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、肌酐（creatinine， Cr）。

1.5.2" "疗效性指标" "高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP），IL-6，血脂：胆固醇（cholesterol， CHOL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）、三酰甘油（triglycerides， TG）。所有血液标本均为清晨空腹抽取的静脉血。

1.5.3" "心绞痛改善情况" "计算西雅图心绞痛量表的5个维度19个条目的总分，再根据标准积分=（实际得分-该方面最低得分）/（该方面最高分-该方面最低分）×100[11]，分别计算治疗前、治疗4周、治疗12周的量表标准积分，综合评估患者心绞痛情况，积分与生活质量及临床疗效成呈正相关。

1.5.4" "中医证候疗效" "显效：主要症状基本或完全消失，治疗后积分减少≥70%；有效：治疗后积分减少≥30%；无效：治疗后积分减少lt;30%；恶化：临床症状加重，治疗后积分高于治疗前。

1.6" "统计学方法" "采用SPSS 25.0软件对治疗前后数据进行统计分析，计量资料采用t检验，以ｘ±s表示，计数资料采用χ2检验，以率（%）表示，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "安全性指标比较" "两组患者治疗前后凝血指标、肝功能、肾功能比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），见表2。

2.2" "疗效性指标比较" "治疗前两组hs-CRP、IL-6、血脂水平比较差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。两组患者治疗后各指标与治疗前比较差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；且治疗后两组间比较差异亦有统计学意义（Plt;0.05），见表3。

2.3" "心绞痛改善情况比较" "两组治疗前西雅图心绞痛量表标准积分比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗4、12周后，两组5个维度标准积分比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

2.4" "中医证候疗效比较" "对照组中医证候显效8例，有效18例，无效4例，总有效率为86.67%；观察组显效15例，有效13例，无效2例，总有效率为93.33%，两组中医证候疗效比较差异有统计学意义（ χ2=-0.39， P=0.003）。

3" "讨" " " 论

随着社会和科技的不断发展，人们对健康的重视程度逐渐提高，临床医技检查愈加精细，CSF诊出率随之升高。CSF是非阻塞性冠心病的一种，冠脉造影可排除明显的冠脉病变，临床可见胸闷胸痛等症状，严重者存在恶性心律失常、心功能下降、心肌梗死、猝死等风险，但目前对CSF认识不够深入，常规心绞痛药物治疗效果不明显，严重影响了患者生活质量。

心血管疾病的发生发展与氧化应激、炎症反应关系密切，常见的炎症因子有CRP、IL-6等。血清hs-CRP是一种非特异性炎症指标，CSF中其表达水平升高，且与冠状动脉炎症反应程度及心肌损伤程度成正比[12-14]。IL-6参与炎症、感染、免疫等过程，抑制IL-6的释放能减轻炎症反应及血管内皮损伤，研究[15-16]发现血清IL-6水平与临床分型、冠状动脉病变支数及冠状动脉狭窄严重程度相关，其表达升高可增加冠心病患者不良心血管事件的发生风险。研究[17]认为CSF病变以微血管为主，临床治疗主要予提高微血管舒张功能，增加冠脉血流灌注，改善慢血流症状。长期服用尼可地尔能有效抑制细胞炎症因子释放、抗氧化应激，从而降低血管内皮炎症反应，扩张冠脉血管，改善微循环，有效降低临床心脏不良事件发生率，提高患者生活质量[18-19]。

根据CSF的临床特征可归属于祖国医学“胸痹”、“心痛”范畴。《素问》记载“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛”，《灵枢》云“真心痛，手足清至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”，与现代医学心绞痛、急性心肌梗死等相吻合。张仲景《金匮要略》中首次提出“胸痹”病名，是以胸中阳气不足，阴寒内盛，胸阳闭阻不通而立论，治疗以宣阳通痹、活血化瘀。中医认为本病多因气虚血瘀，不通则痛，故而临床治疗多以活血化瘀通络为主。本院制剂化瘀复元胶囊由水蛭、三七、地鳖虫等组成，方选虫类血肉有情之品如水蛭、地鳖虫等破瘀血而不伤正，配伍草本药物三七等散瘀消肿定痛，补气生血止血，诸药合用可使得破血而不伤气、散瘀而血不妄行[20]。目前研究[21-24]已证实化瘀复元胶囊具有抗氧化应激、减轻炎症反应、保护血管内皮功能等作用，能有效改善患者临床症状，提高生活质量，且用药相对安全。

本研究结果显示，两组治疗前后肝肾功能、凝血指标差异无统计学意义（Pgt;0.05），说明临床用药相对安全。治疗后观察组炎症因子、血脂水平的改善优于对照组（Plt;0.05）；两组治疗后炎症因子、血脂水平均较治疗前明显改善（均Plt;0.05）。观察组治疗后西雅图心绞痛量表标准积分、中医证候疗效均优于对照组（均Plt;0.05）。说明临床上化瘀复元胶囊联合治疗CSF安全有效，其机制可能与抑制炎症反应、保护血管内皮功能等有关。

但是本研究样本量较小、来源较单一，治疗及随访时间相对较短，无法精准评估远期预后，仍需大量临床样本及实验研究来探讨作用机制以便更好地推广应用。

[参考文献]

[1]" "SCHULTE C， BARWARI T， JOSHI A， et al. Comparative analysis of circulating noncoding RNAs versus protein biomarkers in the detection of myocardial injury[J]. Circ Res， 2019， 125（3）：328-340.

[2]" "张强， 张莹， 赵雪燕， 等. 冠状动脉慢血流现象危险因素分析研究[J]. 心肺血管病杂志， 2021， 40（2）：143-146.

[3]" "WANG X， NIE S P. The coronary slow flow phenomenon： characteristics， mechanisms and implications[J]. Cardiovasc Diagn Ther， 2011， 1（1）：37-43.

[4]" "徐佳， 孙林. 冠状动脉慢血流现象的风险标志物及预测因子的研究进展[J]. 心血管病学进展， 2019， 40（2）：238-242.

[5]" "ZHAO C T， ZONG Z H， ZHU Q， et al. The lncRNA MALAT1 participates in regulating coronary slow flow endothelial dysfunction through the miR-181b-5p-MEF2A-ET-1 axis[J]. Vasc Pharmacol， 2021， 138：106841.

[6]" "PEKDEMIR H， CIN V G， CIÇEK D， et al. Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis. Contribution of FFR and IVUS[J]. Acta Cardiol， 2004， 59（2）：127-133.

[7]" "BARUTCU I， SEZGIN A T， SEZGIN N， et al. Increased high sensitive CRP level and its significance in pathogenesis of slow coronary flow[J]. Angiology， 2007， 58（4）：401-407.

[8]" "中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组， 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组， 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会， 等. 稳定性冠心病诊断与治疗指南[J]. 中华心血管病杂志， 2018， 46（9）：680-694.

[9]" "GIBSON C M， MURPHY S A， RIZZO M J， et al. Relationship between TIMI frame count and clinical outcomes after thrombolytic administration. Thrombolysis in Myocardial Infarction（TIMI） Study Group[J]. Circulation， 1999， 99（15）：1945-1950.

[10]" "中华中医药学会心血管病分会. 冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南[J]. 中医杂志， 2019， 60（21）：1880-1890.

[11]" "明辉. 长距离快走对老年冠心病合并高血压患者介入术后血流动力学相关指标及心肺功能的影响[J]. 中国老年学杂志， 2018， 38（1）：55-58.

[12]" "MILOSEVIC M， BALINT B， BOSKOVIC S， et al. Early selective C-reactive protein apheresis in a patient with acute ST segment elevation myocardial reinfarction[J]. Blood Purif， 2021， 50（3）：399-401.

[13]" "AKYÜZ A， AYD1N F， ALPSOY Ｓ， et al. Relationship of serum salusin beta levels with coronary slow flow[J]. Anatol J Cardiol， 2019， 22（4）：177-184.

[14]" "LI J J， QIN X W， LI Z C， et al. Increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 concentrations in patients with slow coronary flow[J]. Clin Chim Acta， 2007， 385（1/2）：43-47.

[15]" "林小梅， 祖姆热提·阿布都克依木， 马春晖， 等. 血清白介素6、空腹血糖水平与冠心病及不良心血管事件关系的研究[J]. 中国全科医学， 2024， 27（3）：286-292.

[16]" "MOHAMMAD-REZAEI M， AHMADI R， RAFIEI A， et al. Serum levels of IL-32 in patients with coronary artery disease and its relationship with the serum levels of IL-6 and TNF-Α[J]. Mol Biol Rep， 2021， 48（5）：4263-4271.

[17]" "何永福， 孙林， 林志. 冠状动脉慢血流现象病理生理机制及治疗进展[J]. 心血管病学进展， 2018， 39（3）：448-452.

[18]" "朱洪涛. 尼可地尔对冠心病PCI术后冠脉慢血流及无复流的影响及远期预后分析[J]. 临床合理用药杂志， 2021， 14（34）：44-46.

[19]" "贾凌云. 曲美他嗪联合尼可地尔治疗对冠脉慢血流患者血管内皮功能和临床治疗效果的影响[J]. 数理医药学杂志， 2021， 34（11）：1643-1645.

[20]" "杨英俏. 化瘀复元胶囊对代谢综合征患者血清炎症因子干预的临床研究[D]. 南京： 南京中医药大学， 2013.

[21]" "彭金祥， 姚祖培. 化瘀复元胶囊治疗冠状动脉微血管病变心绞痛临床观察[J]. 云南中医中药杂志， 2019， 40（10）：32-34.

[22]" "顾勇清， 李晓倩， 姚祖培. 化瘀复元胶囊干预房颤炎症因子的临床研究[J]. 实用中医内科杂志， 2019， 33（10）：17-19.

[23]" "顾勇清， 李晓倩， 姜丹， 等. 化瘀复元胶囊对心房颤动患者氧化应激、炎症及左房内径影响的临床研究[J]. 中医临床研究， 2021， 13（10）：14-17.

[24]" "顾勇清， 李晓倩， 郑晓丹， 等. 化瘀复元胶囊对冠心病PCI治疗后血管内皮因子及炎症因子的影响[J]. 中国临床研究， 2020， 33（12）：1676-1680.

[收稿日期] 2024-06-05