基于基因组学的精准健康教育管理在癫痫共患孤独症谱系障碍患儿中的应用

Application of precision health education management based on genomics in children with epilepsy comorbidity autistic spectrum disorder

LI Qinyan

Chenzhou First People's Hospital， Hunan 423000 China

*Corresponding Author LI Qinyan， E⁃mail： lqy1378651@sohu.com

Keywordsepilepsy；autistic spectrum disorder；health education；genomics；classroom for parents；pediatric nursing

摘要目的：探讨基于基因组学的精准健康教育管理在癫痫共患孤独谱系障碍（ASD）患儿中的应用效果。方法：选取2018年1月—2022年7月郴州市第一人民医院儿童神经内科收治的64例患儿，将癫痫基因确诊的32例共患ASD患儿作为观察组，将原因未知的癫痫共患ASD患儿32例作为对照组。观察组利用家长课堂，融入基因组学知识，针对基因学表型、症状学和药物基因学，制定相应精准健康教育管理干预模式，对照组采用常规健康教育管理模式，评估两组患儿住院期间不良风险事件发生率、健康知识掌握程度、患儿干预依从性、癫痫的控制效果、儿童孤独症评定量表（CARS）评分和癫痫儿童生活质量量表评分。结果：观察组不良风险事件发生率为50.00%，低于对照组（96.88%）；观察组对疾病知识掌握得分、服药依从性与康复治疗训练依从性、生活质量量表评分均高于对照组；观察组癫痫控制有效率为90.63%，高于对照组（68.75%）；观察组患儿CARS评分低于对照组，差异均有统计学意义（<0.05）。结论：将基因组学及家长课堂运用于癫痫共患ASD患儿的患者健康教育中，家属参与度高，依从性好，医患双方能利用致病基因表型特点有效避免诱因，规避不良风险。

关键词癫痫；孤独谱系障碍；健康教育；基因组学；家长课堂；儿科护理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.21.026

癫痫病人同时患有2种及以上疾病，分别达到各疾病诊断标准就可以定义为癫痫共患病^[1]。癫痫患儿可以共患多种疾病，如睡眠障碍、注意力缺陷、孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）、精神发育迟滞等。Strasser 等^[2]阐明癫痫共患ASD发病率为24.3%，患儿多伴有基因学的改变，随着精准医学的发展，对健康教育的要求随之增加。而精准健康教育管理是以精准医学为基础，以整体功能医学技术为临床实践方法，通过信息传递和知识分享，帮助病人更好地认识自己的健康问题，并转化为促进健康的行为，从而改善健康状况、实现自我管理的一种教育管理方法^[2]。目前有关基因组学对病人的精准健康教育管理的相关研究报道较少，本研究组将基因组学及家长课堂应用到癫痫共患ASD患儿的健康教育管理中，对基因确诊的癫痫共患ASD患儿实施精准健康教育，收到了良好的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2022年7月入住郴州市第一人民医院儿童神经内科诊断为癫痫共患ASD的患儿，将其中癫痫基因确诊的32例共患ASD患儿作为观察组；将同期原因未知的32例癫痫共患ASD患儿作为对照组。纳入标准：1）4岁以下，诊断符合《儿童癫痫共患孤独症谱系障碍诊断治疗的中国专家共识》^[3]；2）正在使用抗癫痫药物（antiseizure medications，ASMs）治疗或曾经使用过ASMs治疗者。排除标准：合并脑瘤、头部外伤和中枢神经感染、免疫性疾病、代谢障碍、出生时已伴脑结构异常以及围生期黄疸、出血、梗死、缺血缺氧等所致的脑病。剔除标准：观察期间死亡者。观察组：男18例，女14例；年龄（1.7±0.5）岁；儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）评分（33.1±1.2）分，其中ASD轻中度27例，重度5例。对照组：男21例，女11例；年龄（1.8±0.5）岁；CARS评分（32.8±1.3）分，其中ASD轻中度28例，重度4例。两组年龄、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义（>0.05）。本研究经郴州市第一人民医院伦理委员会批准（伦理文件批号：2022082）。

1.2 干预方法

1.2.1 对照组

患儿采用常规健康教育干预方法。1）做好患儿家属的疾病知识及安全宣教。2）告知ASMs使用方法及不良反应，规范癫痫用药；对使用特殊药物的患儿，如糖皮质激素冲击治疗时应注意用药护理，防止低血压、低钾、骨质疏松、心律不齐等不良反应，避免感染，做好保护性隔离；生酮饮食的患儿指导注意胃肠道反应，避免低血糖发生。3）癫痫发作时，做好急救处理。4）在长程脑电图监测期间，注意安抚患儿情绪，不可抓挠、撕扯头皮电极，以保障监测顺利完成。5）对住院患儿安排每周2次及以上的ASD教育课程，包括言语及行为训练等。

1.2.2 观察组

观察组在常规干预基础上加用基因组学及家长课堂辅助进行精准干预。

1.2.2.1 成立精准健康教育干预小组

由2名副主任或以上专科医师（分别为孤独症专病中心、癫痫专科）、1名护士长、1名孤独症专业治疗师、1名副主任护师、4名具有5年儿童癫痫专科工作经验的护师组成精准健康教育干预小组，共同制定癫痫共患ASD患儿的干预模式并落实。

1.2.2.2 护士培训

1）由癫痫专科副主任医师以上及孤独症专科负责人进行癫痫共患ASD疾病知识、遗传学因素与特点、临床表现、药物知识的培训，熟悉具体健康干预措施：如行为纠正方法、结构化教学、关系型发展干预等；2）由ASD治疗教育师讲解对患儿的教育训练，要求每周参与3次以上；3）列出各种应急处理措施，进行突发抢救、摔伤、跌倒等应急情况的培训；4）每个月参与癫痫中心疑难病例讨论、ASD等多学科会诊，共同讨论并拟定个体化诊疗及管理模式，对所有培训内容进行考核。

1.2.2.3 家长课堂及基因组学辅助下精准干预

1）运用网络工具和信息化手段建立家长课堂，提供基因咨询服务。要求陪护家属及小组成员进专属微信群、抖音交流。医师将患儿的基因学电子报告发放到各自家长手机中，并在群中进行癫痫相关疾病知识宣教，讲解常用的药物在药物基因学上应用机制、使用剂量及不良反应，耐心回答家属的遗传咨询、进行风险评估，通过视频、图片、文字宣传互动。收集患儿的家族史，构建标准家系图，指导家长书写癫痫日记，记录诱因、发作次数、临床表现，可以拍视频上传。2）延续长程管理、随时宣教、心理支持，不断强化。严格执行《儿童癫痫长程管理》及《孤独谱系障碍儿童行为管理》方案，出院后协调随访项目，要求家属将家长课堂内容延伸到家庭中，每日坚持教育与技能训练，同时关注患儿及家长的心理状态，做好心理护理，保证患儿充足的睡眠和良好的饮食，融教于生活，减少患儿的不良行为及负性情绪，增加适应行为，经常鼓励强化，切忌简单粗暴；同时将患儿治疗前后情况进行对比，邀请疾病治疗控制良好的患儿家属参与现身说法，不断增强家属的治疗信心。3）科学运用基因组学进行个性化健康宣教。根据基因组症状学，全面认识癫痫基因表型和症状机制，科学运用药物基因组学去除诱因，减少癫痫发作和并发症，加强教育训练，行为强化，促进并维持个体功能。遇到一些不懂的基因知识及新出现的症状问题随时请教小组成员，或上网通过中国知网、PubMed、SCI⁃hub、EMbase、CBMdisc、万方医学数据库获取资源循证解惑。a）利用致病基因表型特点有效避免诱因。癫痫共患ASD是一种与神经突触相关的疾病，表观遗传学认为，对脱氧核糖核酸（DNA）甲基化和组蛋白修饰作用的基因表达可受外界因素调控，环境因素可通过改变表观遗传信息，如基因组甲基化模式而影响特定基因表达，进而影响神经元发育和联系，导致疾病发生^[4]。针对与SCN1A、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRB2、GABRD、CACNA1H、HCN2、STXBP1、CHD2等基因变异相关的癫痫患儿具有热敏性，部分具有丛集性发作特点，应当避免与发热、感染患儿同住；环境温度也不可过高，减少日光暴晒，洗澡时水温不可过热，避免诱发癫痫；在疫苗接种前应咨询医师，注射常见的百白破、麻疹、流脑疫苗后应关注体温变化，也可在注射时及注射后24 h内应用预防性退热药。另外，平时运动切忌过度。对于具有光敏性或患有肌阵挛发作及视觉缺陷的患儿，应避免强光刺激，特别是手机、平板、电脑电子屏幕或电视机荧屏，以减少兴奋刺激，出门选择戴墨镜及遮阳帽^[4]。b）认识症状学特征，制定相关方案，规避不良风险。不同基因类型症状表现不一，对于已经证实的基因引起的癫痫及孤独症要学会正确识别，具体见表1。4）早期训练和行为干预，促进和维持现有功能，减少不良伤害。研究表明，早期的训练、教育和康复可以帮助患儿重建神经网络，维护大脑的稳态性，增加可塑性，改善神经功能。因而，建议家属早诊断、早治疗、早康复。针对患儿的语言、运动、行为制定系统化、结构化和个体化的训练方案，合理安排作息时间，检查并督导计划实施情况，根据反馈效果随时加以调整。平时侧重语言、运动发育能力的培养，并制作一些居家可用的儿童康复讲课视频，指导家属训练使用。对于合并孤独症及多重共病的患儿，需反复强调，因势利导，从简单做起，促进其社会交往、交流等能力的发展，并通过行为治疗改善其情绪行为症状。当情绪行为症状严重（明显的情绪不稳定、发脾气、多动、冲动、攻击、自伤等）难以通过非药物治疗改善时，可考虑采用精神药物予以治疗。在日常生活中，经常关注患儿的饮食、睡眠和情绪变化，对于已经出现的共患病，应积极上报，根据病情调整方案，采取应对措施，提高生活质量及学习能力。同时加强社区和学校宣传，给予患儿必要的关注和支持。4）正确、合理选择ASMs。早期基因检测，按照特定的基因类型选择敏感ASMs药物。钠通道功能完全失活与部分失活者，如SCN1A、SCN2A、PCDH19基因患儿避免使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂类ASMs，以免引发或加重病情^[5]；而对于SCN8A基因患儿，在ASMs选择上反而可以使用钠离子通道阻滞剂如卡马西平、奥卡西平减少钠内流，左乙拉西坦效果不佳，可加重癫痫发作及发育倒退^[6]。一般共病患儿ASMs治疗需要坚持服药3～5年，少数须长期服用，停药或漏服容易造成复发。需要减停药物时，应重复评估患儿复发风险及生存质量获益，确认后减停过程需持续6个月。癫痫共患ASD患儿使用1种药物不能控制癫痫时，应合理使用2种或联合多种ASMs控制发作。对难治性癫痫患儿选择生酮饮食治疗可以让患儿得到好转，但必须严格执行生酮饮食模式，可提供配餐图片，制作口感好、患儿喜欢的食物，提高依从性，注意有无恶心、呕吐、便秘、血脂异常等副作用，同时进行不定期的饮食指导和规范化的脑电图监测，测量血糖、血酮、尿酮指标，随时调整生酮饮食模式。ASMs治疗效果不佳，必要时可采用迷走神经刺激术及脑深部电刺激术（DBS）治疗。

1.3 观察指标与评价方法

1）干预1.5年后进行评价不良风险事件发生率。不良风险事件包括自伤、伤人、毁物和出走事件和饮食障碍。2）干预1.5年后进行评价家属对疾病知识掌握程度。采用癫痫共患病相关知识调查表进行测评，该量表包括疾病常识、疾病预后、自我调节、药物治疗与管理、日常注意事项及癫痫发作急救6 个维度，共计19个条目，得分越高，疾病知识掌握越好。3）干预1.5年后进行干预依从性评价。采用癫痫共患ASD患儿治疗依从性量表测评包括2个分量表。分量表1为药物治疗依从性量表，采用Morisky 用药依从性问卷（MMAS⁃8）^[9]评估其依从性，总分0～8分，0～5分为依从性低，6～7分为基本依从，8分为完全依从。分量表2为本院自制的康复治疗与训练依从性量表，包括专业治疗（机构/医院，6个条目）、家庭训练（9个条目）、定期复查（3个条目）3个维度。量表采用Likert 5级评分法，总分15～100分，<50分为依从性低，50～<75分依从性中等，≥75分为依从性高。4）癫痫控制效果与ASD症状进展。使用Engle 分级^[10]评估干预1.5年后癫痫控制效果，分为完全控制、显效、有效和无效4个等级。两组患儿干预前及干预1.5年后ASD症状评估采用孤独症评定量表（CARS），评分越低表明孤独症状越轻，<30分为正常，30～<36分为轻中度，≥36分为重度。同时评估分析患儿癫痫控制水平与孤独症CARS评分的相关性。5）生活质量于干预前后及干预1.5年后采用癫痫患儿生活质量量表进行评估，包括对患儿担忧发作情况、生活满意度、情绪状态、精力状态、认知功能、药物影响和社会能力7个方案，得分越高表示生活质量越好^[11]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0进行数据分析，定性资料采用例数、百分比（%）表示，比较采用检验；符合正态分布的定量资料以均数±标准差（±）表示，比较采用检验；相关性分析采用Spearman相关分析法。以<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿不良风险事件发生率比较（见表2）

2.2 两组患儿家属住院期间对疾病知识掌握程度比较（见表3）

2.3 两组患儿的药物治疗和康复治疗与训练依从性比较（见表4）

2.4 两组患儿CARS评分与癫痫控制效果

两组患儿CARS评分与癫痫控制效果见表5。进一步将干预后癫痫控制效果与孤独症CARS评分进行相关性分析，结果显示干预后癫痫控制效果与孤独症CARS评分呈负相关（=-0.641，<0.05）。

2.5 两组癫痫患儿生活质量量表评分比较（见表6）

3 讨论

癫痫共患ASD是近年来临床上发现的一组以癫痫发作及孤独症样行为为特点的神经发育障碍性疾病，多为癫痫性脑病病人，由于癫痫反复发作，控制癫痫的效果欠佳，认知和行为障碍的风险高，智力残疾率高、预后差，因此必须早期采取有效的健康教育及训练干预。本研究在基因组学的基础上通过实施精准健康教育实践发现，不断更新的健康知识教育支持和长程管理让患儿及其家庭对医务人员更信任、更依赖、更合作，对一些高精尖端的基因理论及前沿知识的需要更迫切，治疗信心增加，配合度增加，故而观察组患儿住院期间安全不良事件的风险发生率低于对照组，对健康教育的知识掌握程度高于对照组；患儿服药依从性、癫痫控制率、GARS评分和生活质量评分均高于对照组（<0.05），与Chen等^［11］研究结果一致，从而进一步证实了基因组学与家长课堂对共患ASD的癫痫患儿干预的有效性。Haviland等^[12]对602例病人随访观察发现，基因学诊断影响超过70%的癫痫病人的医疗护理及预后，特别是2岁以下的患儿，48%影响护理措施的执行，36%影响ASMs选择，28%影响预后。Phoebe等^[13]对癫痫病人为期10年的调查也表明，62.3%癫痫病人出现行为、注意力、行动障碍等问题，癫痫严重程度与生活质量显著相关。Sullivan等^[14]研究显示，早诊断、早干预，合理、有效使用ASMs效果显著，并且还能明显改善癫痫病人及照顾者的生活质量。

有研究发现，1/3的ASD患儿同时患有癫痫，14%的ASD是由罕见基因变异引起的，部分癫痫患儿癫痫发生与ASD症状具有基因同源性，彼此存在共同的影响神经发育的遗传学基础^［14］。如SCN1A基因突变造成的功能缺失会选择性损害海马、皮层、小脑和丘脑的抑制性神经元的功能，造成ASD症状加重，而反复发作的癫痫进一步损害局部皮层引起恶性循环。有调查表明，癫痫发作频率越高，持续时间越长，越容易出现ASD及其他共病^［15］。本研究也证实了癫痫的控制效果与孤独症CARS评分呈负相关。由于癫痫共患ASD患儿的癫痫发作呈双峰型，儿童早期（5岁以前）和青春期（10～18岁）是癫痫发作的高峰期，2～3岁儿童语言的爆发期，多数ASD患儿在5岁以前发育倒退明显，ASD症状加剧。这是因为癫痫发作引起突触异常，进而导致大脑发育过程的兴奋/抑制系统失衡，出现ASD及智力障碍等共患症状；5岁以后，癫痫发作减少，发育倒退逐渐减慢，因而早期的精准干预至关重要。基于这一原理，本研究运用癫痫药物基因学科学使用了ASMs药物，控制及减少癫痫的发生；利用致病基因表型知识有效避免诱因，预防癫痫发作；用症状基因学认识个体特征，规避不良行为及安全风险；通过严格规范化的就医行为和家庭防治措施，及时预警，及时急救处理，减少了对患儿的继发性损伤和负面影响。虽然这些不能改善癫痫共患ASD患儿的病程，但可以减轻及稳定患儿的病情，改善情绪和行为症状，从而改善患儿的不良发育结局，延缓ASD症状及其他共病的发生。而且这些致病基因又大多数涉及突触形成/重塑/维持^［16］，涉及多种早期大脑发育的神经生物学机制、突触可塑性、神经传递和功能连接性异常，尤其影响智力、语言、行为等发育，观察组在控制癫痫的同时，早期采用持续、有效的语言和行为训练干预，促进了脑功能的恢复和重塑，使心身发育得以进步发展，阻滞了发育倒退的历程，改善了患儿的健康结局，实现对症状、治疗和疾病的精准管理，因而效果显著。Wirrell等^［17］也指出，癫痫共患疾病的治疗不仅集中在ASMs药物治疗，更应解决更广泛的行为、社会、活动与认知功能问题。Wheless等^［19］对37例唐氏综合征病人发病特征分析发现，除常规ASMs治疗外，健康教育和训练是最有效、最主要的干预方法之一。

4 小结

近年来，随着新型ASMs的出现，对癫痫患儿的治疗与管理有了更多的选择，反义寡核苷酸的靶向治疗也处于临床试验阶段，基于AAV⁃9基因疗法^［19]的研发正在进行中。随着精准医学的进一步发展，相信这些癫痫共病患儿的治疗将会得到更多的机会，这需要跟上节奏学习更多的基因学知识，掌握更多教育和培训技能，更好地服务患儿，从而促进患儿的健康。本研究也存在许多不足之处，如对样本的观察及随访期限相对较短，在基因运用上有待提高，缺乏多中心、大样本数据跟踪，下一步将继续完善相关研究。

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（本文编辑崔晓芳）

基金项目郴州市重点研发与技术创新引导专项项目，编号：lcyl2021086

作者简介李沁晏，本科，E⁃mail：lqy1378651@sohu.com

引用信息李沁晏.基于基因组学的精准健康教育管理在癫痫共患孤独症谱系障碍患儿中的应用[J].护理研究，2024，38（21）：3916⁃3922.