多方联手破解罕见病诊断难
2024-10-21吕逸清
本文以罕见病性发育异常为例，阐述罕见病诊断难的原因，对破解罕见病诊断难提出建议，进一步促进社会各界参与对罕见病患者的扶助，切实改善他们的处境。
因为“罕见”导致诊断难
性发育异常（DSD）是指由于基因、环境、饮食、接触化学毒品等各种原因造成新生儿外生殖器外观、性腺性质、染色体之间存在矛盾的先天性或遗传性疾病。这其实是一系列具有类似临床表现的疾病的统称，它们相通的也是最常见的表现为从患儿的外生殖器外观上无法判断性别。
如上所述，性发育异常是一系列相似疾病的统称，如果细究可以将之分为数十种不同病因。但无论何种病因所致，其发病率均属于罕见病范畴，从最高的接近0.6%至最低的0.1～0.2，均远远低于绝大多数新生儿常见病与先天性畸形。这就导致了国内外大部分基层的妇产科与儿科医师可能在其整个职业生涯中都很难遇到1例类似患者，而当真的遇到此类疾病时，又会因为经验不足而不知所措，甚至无法识别，造成严重的误诊、漏诊。同时有限的检测技术手段也束缚了医师进一步探索的可行性，时至今日也缺乏特别有效的方法来快速甄别罕见病。专业的医师尚且如此，患者更加无所适从。更棘手的是此类病情又涉及患者极度隐私的问题，部分患者与家长在不威胁到生命安全的前提下，选择了“鸵鸟政策”，长时间讳疾忌医，使得医学界对于此类疾病的临床资料收集极少而且非常分散，极少有专家与医疗机构能够系统地对这类患者作出精确诊断、治疗与研究，更遑论总结相关经验进行学术交流与发表学术论文。同时，医学教材的编写与医学专业的授课，遵循的是循证医学的原则，对于学术界极少讨论和发表论文的领域阐述不够，造成下一代的医学人才对于该病同样知之甚少。因此，长久以来国内外对于性发育异常的诊断始终处于非常初级的阶段，常常需要走许多弯路，即使在有经验的机构，也需要进行比常见疾病多得多的检查方能初见眉目，导致此类患者的诊疗周期也会随之相应延长。
对于任何一种罕见病而言，要提高诊疗精确度与效率，只有尽量将其变成“非罕见病”这一途径。
更需要指出的是，性发育异常的临床表现变化很大，根据现有的医疗技术很难对所有的患者在青春发育期前作出明确诊断，对其将来的性发育作出准确预估。由于现有的病例报道非常稀少，不足以使临床医师总结经验与提炼疾病规律，进行有把握的预判。换言之，目前对于性发育异常的诊疗具有很大程度的不确定性，很可能医师就患儿当时的状况作出的抉择，在一段时间后被发现是不符合患儿的性发育特性的，需要对患儿进行再次评估并开展商讨，必要时甚至需要更改之前的诊疗方案。而且从现有的资料来看，患者到了成人期除了性发育之外还会出现新的问题（包括性功能与生育能力的低下与丧失等），因此目前学术界普遍认为性发育异常的诊疗需要覆盖全生命周期。只有对此类患者进行长期跟踪随访，才能掌握稀少宝贵的临床资料并总结他们的病情特点、治疗效果、各种并发症与最后转归。因此对于性发育异常等罕见疾病，往往需要消耗大量的医疗资源才能进行最终确诊与妥善治疗。
提高诊疗精确度与效率
那么如何来解决这一难题呢？对于任何一种罕见病而言，要提高诊疗精确度与效率，只有尽量将其变成“不罕见病”这一途径。具体而言可以从以下途径着手：第一，国家在各省市设立1～2个专病中心或者按区域在全国范围设立数个中心即可。不鼓励所有医院都开展类似疾病的诊疗，这样只会将本来较少的病例更加分散，病例数过少就无法为临床医师提供足够可靠的经验与研究方向。现有的科研设计与临床研究需要积累足够的病例、血液和组织样本才能取得令人信服的结果。因此，集中力量进行相关疑难杂症的攻关，有利于降低医疗与科研成本，有利于在医疗研究方面取得快速突破。第二，要提高基层医院与人民群众对于此类疾病的认识程度。并不需要上述人群能精确诊断罕见病，但可以通过科普、讲座、学习班等形式让他们知道有此类疾病及患者的存在，普及一些基本知识，让他们意识到该病的危害性与及时诊疗的重要性，随后提供他们就医和转诊的途径，使得患者少走弯路，尽快进入专病中心进行正规诊疗。第三，医院与科研机构合作进行高端探索。大多数罕见病之所以诊疗困难，除了临床医师本身经验少以外，更多是因为人体出现了目前医疗技术不能识别的问题，换言之，以现有的医疗思维与技术进行诊疗，大概率是低效的摸索与试错。而临床医师即使本身科研思维能力较强，因为精力有限也只能把大多数时间留给临床工作，对于前沿科技的敏感程度与熟练程度也不如专业科研人员。因此，应该鼓励医院与高级科研机构进行密切合作，由临床医师提供思路、资料与样本，由科研人员进行探索病因、研究机理、开发新药等一系列工作，取得相应成果后再返回临床进行验证与应用。专业人员各司其职才能更有效率。第四，由国家牵头设立罕见病专病数据库和基因库，实现数据资源共享。这也是能显著提高研究效率与基层医生学习速度的重要手段之一。
罕见病能否通过大范围的常规产检发现和筛查？这也是许多人关心的话题。部分罕见病在胎儿期可能就会有所表现，能通过常规的产检早期发现及处理。但更多的罕见病，包括性发育异常在内，会因为胎儿期表现不明显、常规产检手段敏感性不够等多种原因导致孕期无法诊断。但是如果一对夫妻已经生育过一例甚至多例性发育异常患儿，理论上是可以通过基因遗传学诊断明确他们是否携带致病基因，预测再次怀孕后仍为性发育异常患儿的概率有多少，随后通过羊水穿刺、绒毛膜活检等一系列非常规手段进行甄别，也可以通过人工辅助生殖技术筛去含有已知致病基因的胚胎，避免再次生育患有同样疾病的孩子。相关部门也应该鼓励有罕见病家族史的家庭进行相关筛查，必要时给予相应补助或减免，减少家庭再次生育的顾虑。
目前医学界对于大多数罕见病的认识还处于初级阶段，对于许多罕见病的临床共识一年一变，甚至会出现完全相反的认识。例如，以前对于SF1基因突变导致的性发育异常患儿通常会建议选择女性并早期切除睾丸，但近年来发现这些患者如果保留睾丸至青春期，不少个体会出现雄性化特征发育，比如阴茎增大、出现喉结、声音低沉等性征，患者自身也会对“女性”这一个体标识产生困惑，甚至进而产生“变性”的需求。因此目前临床重新建议对于此类患者可以观察到青春期后再做性别抉择。但这样的不确定性对于患者和家属来说是一件非常痛苦和困难的事情，因为不像常见疾病，他们可以通过面诊、网络搜索资料、自学医学指南共识而获得基本正确的引导与建议，罕见病患者和家属容易陷入杂乱无章的信息中变得思路混乱。所以一方面应该鼓励专业的有经验的医疗中心定时更新共识与指南，同时加强科普宣传，在各地定期以义诊、学习班与疾病学校等形式进行筛查与宣讲；另一方面建议成立全国范围的罕见病专家联盟或学组，使得各地的患者能够通过转诊或正规途径接触到联盟内的专家。而从患者角度而言，也可以鼓励患有类似疾病的群体在医师帮助下形成互助群、微信群与俱乐部，相互交流就医心得与治疗经验，医师也可以参与或旁听，适当时候加以解答与帮助。
（作者系上海市儿童医院泌尿外科副主任医师）
