放射性颌骨骨髓炎中西医研究进展
2024-10-04李海莲李晓龙
【摘 要】 放射性颌骨骨髓炎是口腔颌面-头颈部恶性肿瘤经过放射治疗较易出现且最严重的一种并发症，对正常口腔颌面部软硬组织会造成不可逆的损害。目前对放射性颌骨骨髓炎并无特效治疗方式，一般以保守治疗或手术治疗为主，中医药治疗副作用相对较低。该文章通过整理和总结中西医文献资料，从目前西医治疗方式、中医分期论治、中药内外合治、中西医结合治疗防治放射性颌骨骨髓炎的进展加以论述。
【关键词】 放射性颌骨骨髓炎；放射治疗；中西医治疗；研究进展
【中图分类号】R273
【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2024）17-0052-05
DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.17.zgmzmjyyzz202417012
Research Progress of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine on Radiation Jaw Osteomyelitis
LI Hailian1 LI Xiaolong2*
1. Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China；2. Ningxia Hospital and Institute of Traditional Chinese Medicine， Yinchuan 750000， China
Abstract：Radiation maxillary osteomyelitis is one of the most serious complications of oral maxillofacial-head and neck malignant tumors after radiotherapy. It can cause irreversible damage to the normal soft and hard tissues of oral and maxillofacial region. At present， there is no specific treatment for radiation jaw osteomyelitis， generally conservative treatment or surgical treatment. The side effects of traditional Chinese medicine treatment are relatively low. This article discusses the progress of western medicine treatment， staging treatment， internal and external treatment， combined treatment of traditional Chinese and Western medicine， and treatment of radiation jaw osteomyelitis.
Key words：Radiation Jaw Osteomyelitis; Radiation Therapy; Chinese and Western Medicine Treatment; Research Progress
随着现代医疗技术的改进，恶性肿瘤患者愈来愈容易接受放射治疗，随之放射线带来的不良反应也在增加。口腔颌面及头颈部恶性肿瘤患者经大剂量放射治疗后损伤正常软硬组织，出现局部软硬组织的纤维化、腐烂性坏死及颌骨坏死，逐渐出现张口受限、死骨外露、瘘管形成，长期流脓及脸部畸形，伴随持续性红肿热痛、口腔异味，被称为放射性颌骨骨髓炎（radioactive osteomyelitis of jaws，ROJ）［1］。ROJ是目前口腔颌面-头颈部恶性肿瘤患者经放疗后出现的较易出现且最严重的并发症，多在放疗后1～4年左右出现，以下颌骨多见，发生率高达1%～5%［2-4］。肿瘤患者经长期多次放射治疗，局部创口长期不愈，再加上患者受到创伤、口腔卫生不良、感染等其他原因，骨组织无法代偿修复，导致骨质发生无菌性坏死，甚至出现病理性骨折，使患者非常痛苦，影响患者生活质量及治疗进程，甚至危及生命。目前对ROJ的治疗方法［5］为保守治疗（药物抗感染治疗和高压氧舱疗法）或手术治疗（死骨刮治或摘除、单纯死骨扩大切除术及死骨切除术联合同期血管化组织瓣修复等）。因其起病隐匿、病程长、抗生素治疗效果差等原因，目前常规保守治疗方法为高压氧疗法，疗效相对稳定。中医药注重整体观念，结合患者临床症状、体质，辨证施治，在ROJ的防治中取得了一定的疗效。中医认为放射线为火热之毒，患者经放射治疗，“火热”毒邪灼伤机体，热毒与血搏结，使局部微循环障碍，再生修复能力下降而出现ROJ。对于ROJ中、后期及术后患者出现严重身体消耗问题后，局部创口经久不愈时，可通过健脾助运、强健筋骨、补益肝肾等方药增强机体免疫力，提高营养状况，促进血液循环，进而促进创面愈合，对于各种抗生素均耐药者中医药疗法更具有特色。现整理和总结中西医相关资料对其综述如下。
1 西医对ROJ的认识
1.1 病因与发病机制 近几年研究认为放射线是造成ROJ的直接损伤原因，其次，与创伤、手术、药物、酒精滥用等也有一定关系。目前ROJ的发病机制尚无统一说法，放射线直接损伤颌面部软硬组织是至今较为公认的病因。放射治疗后颌骨容易出现“三低”状态，即1983年Marx［6］提出的放疗所致的低细胞、低氧及低血管结构。“三低”状态下，人体的上下颌骨更容易发生病变，随着时间的推移，患者症状逐渐加重，进而发展为血栓，供血减少，久之颌骨可发生坏死，继发感染，最终形成ROJ［7］。Delanian等［8］研究发现，放射线除了诱导成骨的成纤维细胞发生收缩外，还可能通过激活异常的成纤维细胞系统来替代正常肌成纤维细胞，从而诱导ROJ发生。Yang等［9］认为放射线直接损伤并抑制成骨细胞和破骨细胞是诱发ROJ的主要原因，而不仅仅是由于局部血循坏障碍引起的并发症，放疗通过破坏成骨、破骨细胞，进而影响正常骨组织内成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡，导致骨再生能力减弱而诱发ROJ；由于细胞受损，引起的局部微循环损害又进一步加剧放射性骨坏死的发展。
1.2 西医治疗手段 目前西医对ROJ的治疗主张预防为主，保守治疗及手术治疗为辅。放射治疗期间把握放疗适应症、放疗剂量及防护措施。放疗前应适当治疗或拔除患牙，移除金属填充物，消除口腔内外感染源，并长期保持口腔卫生清洁；放疗后4年内应避免拔牙及其他损伤［10］。一旦发生ROJ时，首先倾向于保守治疗，予以全身抗生素治疗。
1.2.1 药物治疗 因为ROJ往往伴随感染，部分学者主张应用青霉素类或四环素类药物进行抗菌治疗，并在治疗前对创面分泌物进行常规药敏试验；相关指南共识［11］推荐在药敏结果回报前，可选择苯唑西林、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦及万古霉素等抗菌药， 并酌情考虑联合应用抗厌氧菌药物，治疗时间可长达4个月及以上。但由于ROJ起病相对隐匿、病程较长、抗生素治疗持续时间较久，更容易发生多重耐药。临床中发现患者长时间单纯的抗生素治疗效果一般，且容易耽误病情，因此药物治疗适用于ROJ病变早期，通常作为其他治疗的辅助治疗手段，而治疗效果一般［12］。曾柳等［13］在一项高压氧联合头孢呋辛钠治疗放射性颌骨骨髓炎疗效中发现观察组（高压氧+头孢呋辛钠）总有效率为87.50%，而对照组（头孢呋辛钠）总有效率为67.50%；经过治疗观察组张口受限、剧烈疼痛、反复溢脓等临床表现缓解时间明显低于对照组（P<0.05）；治疗后两组随访1年，比较愈合率发现观察组总有效率为97.50%，显著高于对照组82.50%（P<0.05）。
1.2.2 高压氧舱疗法（hyperbaricoxygenation，HBO） 根据Marx的理论，在ROJ的发生中组织缺氧占据主要原因。迄今为止，ROJ的常规保守治疗仍以高压氧舱疗法为主，增加放射部位动、静脉氧分压及氧含量，使血管增生，加速死骨分离，增强病变组织修复能力。但单纯高压氧治疗治愈率仅为15%，84%的患者在术后予HBO辅助治疗才能有好转迹象［14］。刘艳文［15］认为高压氧主要通过以下三点发挥作用：①提高血氧分压，增加血氧浓度；②促进血氧扩散和增加组织内氧有效扩散距离；③提高局部组织的氧浓度和存氧量。高压氧治疗可提高病灶组织的血氧含量及分压，改善局部组织缺血缺氧状况，增加细胞含氧量，促进血管内成纤维细胞和胶质细胞增生，从而加速病变组织细胞代谢及修复，改善局部微循环及血流量，促进新骨再生，加速病灶清除，促进骨愈合［16-17］。此外，氧浓度的提高还可增加白细胞的杀菌功能，抑制口腔内厌氧菌的生长和繁殖以达到抗感染效果。Batinjan等［18］则在采用臭氧对1例放射性颌骨骨髓炎高风险的患者进行预防和治疗中发现臭氧可以促进骨质的新陈代谢，从而促进其愈合。Shaw［19］则报道HBO能够诱导血小板聚集和蛋白质的释放，从而调节患处的血小板与炎症相关蛋白的释放，进一步达到促进血管愈合及抗炎效果。而Muhonen等［20］的实验研究表明，HBO可以加速放射治疗后家兔的颌骨骨质与血管再生，并在一段时间后可以愈合。
1.2.3 手术治疗 外科手术治疗在ROJ的治疗中也极其重要。由于其疗效好、成功率高，临床中被广泛用于ROJ晚期、死骨范围较大或保守治疗效果不理想的患者。手术治疗包括死骨摘除或刮治、单纯死骨扩大切除术及死骨切除术联合同期血管化组织瓣修复等［5］，通常是将部分或全部颌骨切除，彻底去除死骨，同时去除已病变的软组织，来达到根治目的。若手术切除范围较大，则需配合缺损修复重建，包括自体游离骨移植、皮瓣或骨皮瓣修复等［21-22］。何悦等［23］研究表明，死骨扩大切除联合同期血管化组织瓣修复是目前最好的治疗方法。无血管化的骨移植于病损区，移植骨存活率较低，特别是对于ROJ的病变区域，通常无法存活，且并发症的发生概率高达80%［24］。相对于无血管化的骨移植，采用血管化能力良好的组织瓣移植，修复效果更为可靠，功能及外形恢复更好。血管化良好并且没有受到放射线污染的组织瓣，将在修复后为切除部位提供良好的血供，加快愈合，并能提高剩余骨组织的存活率，从而使剩余正常骨组织不会因放射性颌骨骨髓炎导致其坏死［14］。
对于外科手术切除下颌骨术后的缺损，游离腓骨瓣可以提供较好的整复效果与功能恢复。目前，临床上广泛应用游离腓骨瓣来治疗ROJ。Moubayed等［25］对1353例下颌骨缺损患者的修复重建进行了系统统计，其中有982例使用了腓骨瓣。
2 中医对ROJ的认识
中国古代书籍中并无ROJ的相关记载，现大多数中医学者根据其症状、体征及临床表现，将其归属于“附骨疽”“骨髓炎”“骨槽风”“骨疽瘘”等范畴［26-27］，系热毒之邪乘虚入里，侵袭筋骨，阻滞脉络，蚀肉腐骨，致气血皆亏，正气亏虚，无法抵制外邪，缠绵不愈，经久难愈，其治疗应结合患者体质辨证施治。
2.1 病因病机 临床中根据ROJ的临床症状，中医认为放射线属于中医中的“火邪、热邪”，也有人认为其属于“燥邪、温邪”等邪气。《素问·五运行大论》曰：“火为热之极，热为火之渐。”《素问》记载“阳盛则热，阳盛之极则化火”。即热可化火，火又能灼津；火热之邪为阳邪，具有“炎上，易燔灼脉络，易伤津耗气，易扰动心神，易生风动血，易致痈肿疮疡”等特点。
火热之邪极易灼伤阴津，津伤耗气，机体阳盛阴虚，日久见乏力、口咽干燥，舌红，苔少，脉细数等阴虚之症；随着放射治疗的持续进行，火热之邪入于血分，燔灼气血津液，气血津液运行受阻，进而局部出现败血腐肉，发为痈肿疮疡而出现局部红肿热痛、溃烂坏死、张口受限、流脓及口腔恶臭等重症。火热之邪与癌毒相互搏结，热毒互结，邪气搏血为瘀，阻于血脉，瘀毒互结，进一步损伤阴津，使津伤更盛；气随津伤，气虚则无力推动血液运行，加重血瘀［28］。热毒与瘀血相互影响、相互作用，恶性循环，最终发为附骨疽。
放射线作为ROJ的主要病因，在其治疗过程中始终存在。目前大多数医家认为ROJ患者以气阴两虚为本，热毒、瘀血为标，其中热毒与瘀血为放疗主要病理产物。因此在治疗上应扶正祛邪，即益气养阴生津治其本，清热解毒活血治其标。故在临床中中医药治疗ROJ多遵循益气养阴、清热解毒、活血散瘀之原则。
2.2 分期论治 放疗过程中，火热之邪持续存在，灼伤津液，致阴虚；机体正气受损，正气亏虚，无力抵御外邪，外邪（如六淫之邪、疫气、戾毒等）乘虚而入，邪毒久稽，郁而化热，致热毒蕴结；随着放疗持续进行，火热之邪深入血分，与癌毒搏结，瘀毒互结。中医药通过“扶正祛邪”法治疗ROJ，急性期火热毒邪较盛时应“急则治其标”，予清热解毒之品，佐以活血化瘀；中期待热毒之邪已去，正气亏虚，无力托毒外出，治疗应以扶助正气为主，佐以清热解毒、活血化瘀之品，以达到“正气存内，邪不可干”之目的，正气足则诸症皆愈；恢复期应补益肝肾，填精益髓，增强筋骨，预防疾病复发。仇湘中教授［26］根据临床表现，将ROJ归属于中医学“附骨疽”范畴，在治疗前期予以透脓散加减，配以全蝎、蜈蚣等有毒之品以毒攻毒；仇湘中教授认为治疗中期患者多经抗生素治疗伤及阳气，故合用阳和汤以温阳补血、散寒通滞，同时配伍砂仁、炒神曲等健脾化湿之品，防虫类药太过攻伐碍于脾胃；治疗中后期，在扶正的基础上予以五味消毒饮合二妙散清热解毒，避免日后“留邪”；治疗后期注重平补阴阳，于透脓散基础上加用参苓白术散、济生肾气丸等调补肾、脾之脏的方剂，以顾护先后天之本。叶企兵等［27］ 认为ROJ属于中医学“骨槽风、骨疽瘘”范畴，系邪毒内陷，深入筋骨，结聚骨槽，致骨槽腐败，成脓穿腮而成，采用克骨汤（细叶瓜子金、红骨木、红珠藤、红地蚕、绣仙菊、白骨木、白骨刺、白骨龙、红根草、青龙藤、钻骨木、黑虎藤、紫三七）分阶段论治：早期火热之毒旺盛，于原方加赤芍10 g，紫丹参20 g，水蛭3 g以清热解毒，活血化瘀；中期经历手术或失治误治等耗伤气血，在原方基础上加党参20 g、黄芪20 g、当归12 g、白术10 g以补益气血；后期火热毒邪伤阴，多呈阴虚火旺之证，故在克骨汤基础上加醋鳖甲、地骨皮、鲜石斛等滋阴之品滋阴降火，提高机体抗病能力，促进恢复。
2.3 中药内外合治 清代徐大椿《医学源流论》云：“汤药不足以尽病，用膏贴之，闭塞其气，促使药性从毛孔入其腠理，通经活络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤为有力，此至妙之法也。”利用药物的渗透性和表皮的吸收效应，快速到达病变部位，促使异物排除，解毒排脓，去腐生肉，去除已经坏死的骨骼、腐烂的组织，扩大血管，改善局部血流，增强周边组织的养分，达到解毒排脓、消肿生肌、消炎止痛之目的。同时在治疗过程中，药物在患处会透过皮肤进入到皮下，增强局部药物浓度，从而发挥较强的药理作用，达到较好的治疗效果。金永明［29］根据患者临床症状及体征，将骨髓炎分为3期，1期热毒炽盛型，为急性发病期，热毒侵袭筋骨脉络而致，治宜清热解毒，通络止痛，予自制验方骨炎丸Ⅰ号方（金银花10 g，连翘10 g，黄柏10 g，赤芍10 g，玄参10 g，没药6 g，乳香6 g），配合骨炎散Ⅰ号外用方 （大黄150 g，南星150 g，黄柏150 g，天花粉100 g，土鳖虫50 g） 研粉，用麻油调和局部外敷；2期气阴两虚型，为I期失治误治而成，邪毒深入，损伤气血，无力托毒外出，治宜气血双补，健脾强胃，托毒排脓，予骨炎丸Ⅱ号方（人参5 g，茯苓10 g，白术10 g，黄芪15 g，熟地12 g，当归12 g，川芎10 g，白芍10 g，炙山甲8 g，皂角刺8 g），配合骨炎散Ⅱ号外用方（煅石膏15 g，朱砂5 g，白芷10 g，冰片3 g）研粉撒于疮口；3期精亏肾虚型，为恢复期，经治疗后邪毒已去，正气亏虚，治宜补肾壮骨，养血益气，予骨炎丸Ⅲ号方（骨碎补15 g，川断10 g，当归10 g，木香10 g，砂仁5 g，黄芪15 g，白术8 g，茯苓8 g），配合骨炎散Ⅲ号外用方（白芨9 g，象皮3 g，儿茶6 g，三七6 g）研粉撒于疮口，共63例，其中57例治愈，4例有效，总有效率96.83%。李轶等［30］采用双花芷辛甘汤（金银花30 g，白芷15 g，细辛6 g，甘草6 g）辨证加减配合七厘散、生肌散外敷治疗ROJ临床疗效观察中发现治疗组治愈率、总有效率分别为40.0%、80.0%，而对照组（高压氧治疗）分别为16.6%、53.3%（P<0.05）。
3 中西医结合治疗
近几年中医药研究发现中医药有抗炎、抗病原微生物等药理作用；通过中医药治疗可以提高机体免疫力，有利于患处坏死组织的再修复，控制炎症的发展及消除，通过调节患者免疫功能来增强局部微循环及抗感染能力，并促进细胞分化及肉芽组织生长，从而达到“去腐生肌”的目的。古向生等［31］对42例早中期放射性颌骨骨髓炎患者采用仙方活命饮加减结合局部刮治治疗，有效率达88%。王晓山［32］高压氧加活血化瘀方中药辅助治疗放射性颌骨骨髓炎临床疗效观察中发现治疗组（高压氧联合仙方活命饮加减）总有效率为92％，而对照组（抗菌药物联合手术治疗）总有效率为60％（P＜0.05）。彭植锋等［33］观察双花芷辛甘汤配合高压氧治疗放射性颌骨骨髓炎的疗效观察中发现治疗组（双花芷辛甘汤配合高压氧治疗）总有效率为93.3%，而对照组（单纯高压氧治疗）71.4%（P<0.05）。王涛等［34］采用中西医结合治疗放射性颌骨骨髓炎中发现对照组（手术+高压氧+抗感染治疗）总有效率为95.25%，而治疗组（双花芷辛甘汤加减+手术+高压氧+抗感染联合治疗）为60%（P<0.05）。毕衡等［35］对29例慢性骨髓炎患者予常规治疗，且在术后第2天予口服五味消毒饮合补中益气汤（当归35 g，赤芍10 g，金银花30 g，紫花地丁15 g，乳香15 g，丹参15 g，党参30 g，黄芪30 g，土鳖虫15 g，蜜桶花10 g）为主方加减辨证治疗，发现29例患者全部达到治愈标准，随访1～3年未见复发征象。
4 小结
近年来对放射性颌骨骨髓炎的研究在不断深入中，目前西医治疗手段有限，缺乏特异性治疗方法。中医药对放射线治疗所致的不良反应仍在不断探索中，当下对放射性颌骨骨髓炎尚无具体论述，也没有与其统一的辨证论治，现众多医家多从虚、热、瘀、毒等几方面论治放射性颌骨骨髓炎。如何发挥中西医治疗的协同作用，还需要大量的临床研究来进一步探索。中医学强调整体观念，四诊合参，辨证施治，对治疗放射性颌骨骨髓炎、降低西医治疗后的副作用、减少病情反复次数及程度、提高患者生活质量等方面具有明显的优势。
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（收稿日期：2023-12-03 编辑：陶希睿）
