甲氨喋呤联合加味活络效灵丹治疗类风湿关节炎40例临床观察
2024-10-04杨宁张芳许超王婧杨亚旭徐然杨文彦
【摘 要】 目的：观察甲氨蝶呤联合加味活络效灵丹治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法：选取80例活动期瘀血痹阻型类风湿关节炎，随机分为对照组和观察组，每组40例，对照组予甲氨蝶呤治疗；观察组在对照组基础上予加味活络效灵丹治疗，两组均持续治疗12周，观察两组治疗前后中医证候积分、视觉模拟评分（VAS）、疾病活动度评分（DAS28）、简化疾病活动指数（SDAI），比较两组治疗前后红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、25羟维生素D［25（OH）D］、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、关节超声中关节腔积液、滑膜增生、滑膜血流分级及不良反应。结果：治疗后，两组的中医证候积分、VAS、DAS28、SDAI评分均改善，且观察组优于对照组（P＜0.05）。治疗后，两组的ESR、CRP、RF、IL-6、TNF-α水平均降低，25（OH） D水平升高，且观察组优于对照组（P＜0.05），治疗后，两组关节超声中关节积液、滑膜血流及滑膜增生均有所改善，且观察组优于对照组（P＜0.05）。观察组的总有效率高于对照组（P＜0.05）。结论：采用甲氨蝶呤联合加味活络效灵丹治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效确切，可有效缓解患者中医证候及临床症状，可减轻机体炎性反应，改善关节病变，疗效优于单用甲氨蝶呤治疗，可明显提高患者的生活质量，且安全性较高。
【关键词】 加味活络效灵丹；甲氨喋呤 ；类风湿关节炎
【中图分类号】R593.22
【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2024）17-0106-05
DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.17.zgmzmjyyzz202417024
Clinical Observation of Rheumatoid Arthritis Treated with Jiawei Huoluo Xiaoling Dan in Combination with Methotrexate
YANG Ning1，2 ZHANG Fang1，2 XU Chao1，2 WANG Jing1，2 YANG yaxu1，2 XU Ran1，2 YANG Wenyan1，2*
1.Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China；
2.Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210028，China
Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of Jiawei Huoluo Xiaoling dan in combination with methotrexate within the treatment of rheumatoid arthritis.Methods Eighty cases of active rheumatoid arthritis with blood stasis and paralysis were randomly divided into observer group and control group，40 cases in each group.In the control group，methotrexate was administered，and in the observer group，Jiawei Huoluo Xiaoling dan was administered on the basis of the control group.Both groups were treated for 12 weeks，and the clinical efficacy of both groups was observed，as well as the Chinese medicine evidence score，visual analog score （VAS），disease activity score （DAS28） and simplified disease activity index （SDAI） before and after treatment.In the meantime，the erythrocyte sedimentation rate （ESR），C-reactive protein （CRP），rheumatoid factor （RF），25 hydroxyvitamin D ［25（OH）D］，interleukin-6 （IL-6），tumor necrosis factor-α （TNF-α），joint cavity effusion，synovial hyperplasia，synovial blood flow grading and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment.Results After treatment，the TCM evidence score，VAS，DAS28，and SDAI scores improved in both groups，and the observer group was better than the control group （P<0.05）.After treatment，ESR，CRP，RF，IL-6，and TNF-α levels decreased and 25（OH） D levels increased in both groups，and the observer group was better than the control group （P<0.05）.After treatment，joint effusion，synovial blood flow and synovial hyperplasia improved in the joint ultrasound of both groups，and the observer group was better than the control group （P<0.05）.The overall effective rate of the observer group was higher than that of the control group （P<0.05）.Conclusion The clinical efficacy of treating active rheumatoid arthritis with Jiawei Huoluo Xiaoling dan in combination with methotrexate is definite.This treatment method can effectively alleviate the Chinese medical symptoms and clinical symptoms，reduce the inflammatory response of the body，improve the joint lesions，and is more effective than methotrexate treatment alone，which can significantly improve the quality of life of patients and with higher safety.
Key words： Jiawei Huoluo Xiaoling dan；Methotrexate；Rheumatoid Arthritis
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性自身免疫病，主要是以关节炎为主要临床表现［1］，严重者可导致关节畸形和功能丧失，并可并发肺部、心血管、血液系统等损害。本病归属中医 “痹病、尪痹”范畴。甲氨蝶呤是治疗RA的首选药物，但存在肝肾损害，胃肠道反应、血细胞减少等不良反应［2］。临床上发现部分患者单药效果不佳，需联合用药。活络效灵丹载于《医学衷中参西录》：“治气血凝滞，痃癖癥瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏腑积聚，经络湮淤。”［3］为治疗各种气血瘀滞疼痛而设。本研究主要观察甲氨蝶呤联合加味活络效灵丹治疗急性活动期类风湿关节炎疗效，阐述如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年12月我科就诊的瘀血痹阻型RA（活动期）患者80例，随机分为两组，每组40例。对照组：女22例，男性18例；年龄35～70岁，平均（50.15±7.65）岁；病程3～242个月，平均（89.14±61.11）个月；观察组：女24例，男性16例；年龄26～68岁，平均（44.15±6.33）岁，病程6～269个月，平均（97.54±56.03）个月。对照组和观察组之间具有可比性，差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 诊断标准 符合2010年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿学会提出的RA分类标准［4］，患者总得分≥6分。符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］中医证候诊断标准中瘀血痹阻证，主症为关节肿胀刺痛，或夜间疼痛甚，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形。次症为皮下硬节，关节局部肤色晦暗，肌肤干燥无光泽，或肌肤甲错，妇女月经量少或闭经。舌质紫暗，有瘀斑或瘀点，脉沉细涩。
1.3 纳入与排除标准 符合诊断标准；疾病活动度评分（DAS28评分）＞3.2；年龄18～75岁，男女不限；患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：不符合纳入标准者；合并有其他风湿病；对本研究所用药物存在过敏或无法耐受者；妊娠或哺乳期妇女；伴严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、血液系统疾病、恶性肿瘤者。
1.4 方法
1.4.1 对照组 甲氨喋呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），每周4片口服，2.5 mg/片，共治疗12周。
1.4.2 观察组 甲氨蝶呤片基础上联合加味活络效灵丹口服（当归15 g，丹参15 g，乳香9 g，没药9 g，白芍30 g，威灵仙10 g，炙甘草10 g），每日１剂，水煎200 mL，分两次服，共治疗12周。
1.5 观察指标
1.5.1 症状体征 对两组关节肿痛、关节晨僵时间、屈伸不利等治疗前后中医证候积分进行比较。
1.5.2 实验MIO6IYIp+zql2end7vNFUg==室检查 对两组红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、25羟维生素D［25（OH）D］水平、血清中白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、关节超声中关节腔积液、滑膜厚度、滑膜血流分级治疗前后进行比较。
1.5.3 疾病活动度 对两组疼痛视觉模拟评分（VAS）、简化疾病活动指数（SDAI）、疾病活动度评分（DAS28评分）治疗前后的评分进行比较。
1.5.4 临床疗效 观察两组治疗12周后总有效率。
1.6 疗效判定
1.6.1 疗效评价 中医参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》证候疗效判定标准［5］；
疾病活动度评分（DAS28 评分）［6］，DAS28 ＜2.6 分为临床缓解；2.6分≤DAS28＜3.2分为低疾病活动度；3.2≤DAS28≤5.1分为中疾病活动度；DAS28＞5.1分为高疾病活动度。视觉模拟评分法（VAS）评估患者的疼痛程度，总分0～10分，疼痛越剧烈分数越高。简化疾病活动指数（SDAI）［6］，SDAI（分）=压痛关节数（TJC） （个）+肿胀关节数（SJC） （个）+患者对疾病的总体评分（PGA） （分）+医生对疾病的总体评分（EGA） （分）+CRP（mg/dL），低疾病活动度：SDAI≤11；中疾病活动度：11＜SDAI≤26；高疾病活动度：SDAI＞26。
治疗前后行关节彩超，参照 Hartung等［7］、Szkudlarek等［8］对关节积液、滑膜血流、滑膜增生情况进行半定量评分。①根据关节积液量：无积液、少量积液、中等量积液、大量积液，分别计0分、1分、2分、3分。②根据滑膜内血流：无血流信号、单一血流信号、融合血流信号小于滑膜区域的1/2 、融合血流信号大于滑膜区域的1/2，分别计0分、1分、2分、3分。③根据滑膜增生：无增生、轻度增生（2～5 mm）、中度增生（5～9 mm）、高度增生（＞9 mm），分别计0分、1分、2分、3分。各项指标评分相加即为关节超声评分。
1.6.2 安全性评价 包括腹泻、皮疹、恶心呕吐、头痛头晕、血压升高等不良反应，肝肾功能、血常规等。
1.7 统计学方法 SPSS17.0，计数资料以例及百分率表示，采用χ2验。计量资料以平均值加减标准差（x±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 中医症状积分 结果显示观察组能显著减少类风湿关节炎患者各项中医证候积分，且优于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 实验室检查及疾病活动度 结果显示两组都能显著改善类风湿关节炎患者的炎症指标、类风湿因子及疾病活动度，且观察组优于对照组（P<0.05）。见表2和表3。
2.3 25（OH）D及炎症因子水平 结果显示两组均能改善类风湿关节炎患者的25（OH）D及炎症因子水平，且观察组优于对照组（P<0.05）。见表4。
2.4 关节超声 结果显示两组都能显著改善类风湿关节炎患者关节腔积液、滑膜血流及滑膜增生，且观察组优于对照组（P<0.05），见表5。
2.5 临床疗效 两组治疗12周后总有效率，观察组为92.5% （37/40），高于对照组的70.00%（28/40），两者存在统计学差异（P＜0.05），且观察组优于对照组。见表6。
2.6 不良反应 对照组有一例出现轻度血白细胞减低，加用利可君继续使用，观察组一例出现恶心，嘱服中药后含服生姜片后好转。
3 讨论
类风湿关节炎是慢性进行性关节炎症为特征的疾病，严重者可影响患者的身心健康及日常生活，带来严重的经济负担和社会负担。目前西医治疗常用的药物有糖皮质激素、抗炎镇痛药、抗风湿药及生物制剂，疾病明显活动时，需要多种药物联合并长期使用，常常会导致现恶心呕吐，肝肾功能异常、白细胞和血小板减少等不良反应，患者往往难以耐受。中医药治疗类风湿关节炎有很大优势，可以提高临床疗效，减少西药使用，从而减少西药所致的毒副作用。RA属中医学“痹病”“尪痹”等范畴，“瘀”是RA的主要病因及病机。王清任《医林改错》提出“痹证有瘀血说”。《杂病源流犀烛·诸痹源流》中说：“痹者，闭也，三气杂至，壅蔽经络，血气不行，不能随时祛散，故久而为痹。”所以各种病因导致气血凝滞、经脉瘀阻、络脉不通，均可出现关节肿痛、僵硬、屈伸不利、畸形，甚至活动障碍等症，其病机不外乎“不通则痛”“不荣则痛”，故活血祛瘀、通络止痛是痛证的基本治法。
《医学衷中参西录》中活络效灵丹由当归、丹参、乳香、没药组成。方中当归甘温质润、补血活血、通络止痛，为补血之良药，《医学衷中参西录》中解：当归能使“气血各有所归，能升能降，内润脏腑，外达肌表”。［3］188丹参一物，四物之功，能补血生血，明代李中梓认为丹参有“能破瘀血，补新血”之功，可活血祛瘀，合用则养血活血、祛瘀生新。乳香、没药通络止痛作用较强，《本草纲目》记载：“乳香活血，没药散血，皆能止痛、消肿、生肌，故二药每每相兼而用。”四药合用，行气化瘀、通络止痛，使瘀去络通，则疼痛自止，凡心胃、胁腹、肢体关节诸疼痛皆能治之。现代实验［9］也证明活络效丹加减方能减轻小鼠耳廓肿胀的急性炎症反应，缓解小鼠局部疼痛，提示其有很好的抗炎镇痛作用。临床中在活络效灵丹基础上加用白芍、甘草起到缓急止痛功效，威灵仙祛风胜湿、通络止痛、能通行十二经脉，组成协定方加味活络效灵丹用于治疗瘀血痹阻型类风湿关节炎疗效显著。本研究显示，治疗组在常规甲氨喋呤治疗基础上联合加味活络效灵丹，对降低 ESR、CRP 、RF、VAS评分、DAS28、SDAI水平，以及改善关节肿痛、屈伸不利、晨僵等中医证候积分上均优于对照组。
促炎因子在RA中具有重要作用，与疾病活动度密切相关。有研究显示，RA发生发展与TNF-α、IL-6等炎性细胞因子密切相关［10］。TNF-α由单核细胞、巨噬细胞分泌，是功能强大的促炎细胞因子，可以诱导炎性因子的分泌，加剧炎性反应［11］。TNF-α还可以通过促进金属蛋白酶及蛋白酶水解酶增加，而抑制破骨细胞的重吸收，加重软骨组织的损伤，其水平与类风湿关节炎活动成正相关［12-14］。 IL-6是由多种细胞产生的细胞因子，它能调节多种细胞的生长与分化、免疫应答；可以促使白细胞聚集于关节滑膜中，还可以激活破骨细胞等，进而加重炎症水平和骨损伤［15］。鄢红玉等［16］通过动物实验证实，活络效灵丹能有效降低IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子表达，从而改善大鼠患肢急性软组织肿胀、瘀斑等症状，升高疼痛阈值以减轻疼痛。所以尽早抑制炎症细胞因子过度表达是RA治疗的关键，本研究显示，观察组能降低促炎因子IL-6、TNF-α水平，优于甲氨蝶呤单药对照组。
维生素D作为一种脂溶性维生素，其不仅调节钙磷代谢，预防骨质疏松，在调节机体免疫功能、维持免疫稳态方面也起着重要作用，有研究发现维生素D能抑制IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子的产生［17］。25（OH）D可以抑制B淋巴细胞增殖、诱导B细胞凋亡，减少免疫球蛋白的合成，参与RA的发展［18-19］。维生素D水平与RA疾病进展呈负相关［20］。本研究也证实，RA患者随病情缓解血清维生素D水平明显高于治疗前，说明维生素D与RA病情的进展关系密切，其作用机制尚未完全阐明，有待进一步研究。
RA病理主要是滑膜充血、水肿和炎细胞浸润，进而滑膜增生，形成血管翳，最终引起关节畸形、残疾。目前诊断RA的影像学方法主要包括X线片、磁共振、超声。X 线平片对早期病变检出率低，漏误诊率高。磁共振成像清晰，空间分辨率高，对早期RA病变检出率高，但费用昂贵，难以广泛运用。超声检查操作简单，重复性好，无辐射，费用便宜，目前广泛应用于临床。王莎莎等［21］研究发现，超声检查中关节积液、滑膜厚度、血流信号，血管阻力指数与疾病活动有关，动态复查关节超声，可以指导抗风湿药物调整。超声可以通过血流分级、滑膜回声、关节积液的观察对RA患者的病变部位、病情活动性进行诊断［22］。有学者进行动物实验证明，活络效灵丹能明显减轻大鼠滑膜组织充血水肿及增生，还能改善血管炎性细胞浸润数量，显著减少血管翳的形成［9］。此次研究显示，观察组治疗后患者关节积液、滑膜厚度、血流信号均降低，其机制可能是通过抑制IL- 6、TNF-α等炎症因子的表达，从而减轻RA滑膜炎症反应有关。
综上所述，甲氨蝶呤联合加味活络效灵丹治疗活动期RA疗效肯定，有助于抑制炎症因子表达，改善实验室指标，减轻炎症反应，减少西药联用带来的副作用，用药安全性更高，值得临床推广应用。
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（收稿日期：2023-12-20 编辑：徐 雯）
