肝移植术后胆道并发症的诊治进展

【摘要】 胆道并发症（biliary complications，BCs）是肝移植术后的常见并发症。肝移植术后BCs主要包括胆漏、胆道狭窄（吻合口性和非吻合口性）、胆道结石等，这些并发症极大地影响了肝移植受者的预后。本文尝试从肝移植术后BCs的分类、发生率、病因、诊断、治疗等方面入手进行总结并做出综述，旨在预防并诊治肝移植术后BCs，进而改善移植患者预后。

【关键词】 肝移植 胆道并发症 综述

Progress in the Diagnosis and Treatment of Biliary Complications after Liver Transplantation/XU Benfeng， ZHANG Wu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -173

[Abstract] Biliary complications （BCs） are common complications after liver transplantation. BCs mainly include bile leakage， biliary strictures （anastomotic and non-anastomotic）， and biliary stones， which greatly affect the prognosis of liver transplant recipients. This article attempts to summarize and review the classification， incidence， etiology， diagnosis and treatment of BCs after liver transplantation， aiming to prevent， diagnose and treat BCs after liver transplantation in order to improve the prognosis of transplant patients.

[Key words] Liver transplantation Biliary complications Review

First-author's address： Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.038

自1963年首例人体肝移植手术开展，几十年以来肝移植手术技术得到了巨大的进步，目前肝移植是治疗各种终末期肝病（包括肝硬化失代偿期、重型肝炎、晚期肝脏肿瘤等）唯一有效的方法[1-2]。随着肝移植技术及术后管理地不断改进，移植受者的五年生存率可达到70%～85%[3]。但是术后的各种并发症，例如血管并发症、排异反应、原发性移植物无功能、胆道并发症（BCs）等，仍然严重影响着受者的长期预后。其中BCs是肝移植术后常见且较为棘手的并发症，其发生率为5%～20%[4]，并可导致长期重复治疗，包括内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、经皮肝穿刺胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、手术等。因此了解肝移植术后BCs的病因、诊断及治疗，有利于及时发现并加以干预，可以在很大程度上改善肝移植受者的预后。本文旨在总结目前对肝移植术后BCs的病因、诊断、治疗的最新进展，进而改善肝移植受者的长期预后与生存质量。

1 BCs的分类

目前学术界从多个维度对BCs进行分类。以移植后BCs发生的时间分类，可以分为早期BCs与晚期BCs，一般认为以4周为分界时间点。早期BCs中胆漏和胆道系统感染较为常见，晚期BCs中胆道狭窄、梗阻更为常见[5]。以BCs发生部位分类，胆道狭窄、胆漏又可以分为吻合口性与非吻合口性。有学者按Clavien-Dindo分级系统对BCs的严重程度进行分类，发现44%肝移植受者有Ⅱ级并发症，25%受者有Ⅲa级并发症[6]。还有根据发病机制进行分类，可以分为缺血性损伤、免疫系统介导的损伤、手术方式和技术来源的损伤、供肝来源的损伤。

2 BCs的发生率

尽管手术技术不断改进和优化，且免疫抑制方案和器官保存都有效降低了BCs的发生率，但是BCs仍是影响肝移植受者远期预后的最突出因素之一。Nemes等[7]对2008—2013年的1 720篇文献进行回顾性研究，结果显示14 411例移植受者中总体BCs的发生率为23%，胆漏发生率为8.5%，胆道狭窄发生率为14.7%，病死率为1%～3%。活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）与尸体肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）的BCs的发生率相差较大，美国一研究团队研究发现，LDLT受体的术后BCs（胆漏或狭窄）发生率较高（40%），明显高于DDLT受体的25%；LDLT组最常见的BCs是胆漏（64.5%），而DDLT组最常见的BCs是胆道狭窄（59.6%）[8]。过去通常认为老年肝移植受体术后BCs的发生率要高于年轻受体，但Melandro等[9]近期在意大利多中心开展的一项对照研究结果显示年龄>65岁的受体其术后并发症的发生率与50～59岁的受体相比，差异无统计学意义（P>0.05）。儿童受体与成人受体相比术后更容易发生BCs，有文献[10]指出在大多数儿童病例中，总体BCs发生率为15%～40%。

3 BCs的具体类型

3.1 胆漏

3.1.1 病因及危险因素 胆漏多发生于肝移植术后早期，胆管吻合口是早期胆漏（术后<4周）的好发部位，其原因可能与外科手术技术导致的胆管吻合口缺血有关。胆道系统的含氧血仅来自肝动脉，肝动脉重建是否成功影响着胆管的血供，进而影响着胆漏的发生。此外胆漏的发生也与胆道重建的方式有关。目前在肝移植术中进行胆道吻合的主要方式有胆总管端端吻合术和Roux-en-Y胆管空肠吻合术，其中胆总管端端吻合术是成人DDLT和LDLT的标准胆道重建技术，与胆管空肠吻合术相比，它更加符合人体生理构造，可以使受体胆管更好地血管化，由此降低早期胆漏的发生率。而胆管空肠吻合术重新建立的胆肠连续不是生理性的，同时其所需的手术时间更长，且Roux-Y结构会产生更高的细菌感染风险，术后胆漏更容易发生。在临床实践中，对于这两种胆道重建技术所造成胆漏发生率的差异仍有较大争议。Boeva等[11]认为使用胆管空肠吻合术的受者，其胆漏发生率要略高于胆总管端端吻合术。而一项荟萃研究显示这两种胆道重建技术的术后胆漏发生率相似[P=0.283，OR=1.27，95%CI（0.821，1.966）][12]。在肝移植胆道重建中置入T管通常被认为会增加胆漏的发生，特别是T管拔出后，Zhao等[13]对2010—2020年的1 346受体进行回顾性研究，结果显示使用T管会增加胆漏的风险[P=0.048，OR=1.91，95%CI（1.01，3.64）]。但Martinino等[14] 对10项随机对照研究（randomized clinical trial，RCT）进行Mate分析发现T管组与非T管组差异无统计学意义（P>0.05）。

3.1.2 诊断 临床表现：胆汁渗漏出来后会进入腹腔，由于胆汁有较强的腐蚀性，并且可合并细菌感染，进而形成腹膜炎，产生腹痛、发热不适。同时腹腔内的感染不断进展可引起炎症性肠麻痹，导致肠道的蠕动功能减弱，从而出现腹胀症状。胆漏严重时所产生的局部炎症会刺激胆管，形成胆管炎，从而引起不同程度的黄疸。部分胆漏可短时间内渗漏出大量胆汁，因此如果肝移植术后患者腹腔积液迅速增加，则需要考虑胆漏。

实验室检查：包括血常规和肝功能检查，通常可分别显示白细胞增多和胆红素、血清碱性磷酸酶和谷丙转氨酶升高。部分使用糖皮质激素的受者，可能不会出现明显的腹痛或发热表现，在这种情况下，任何不明原因的血清胆红素升高、环孢素水平波动或胆汁性腹水检出均应怀疑胆漏的发生。

影像学检查：腹部超声是最便捷的检查手段，它可以确定是否存在腹腔积液。腹部CT与磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）也可以作为一种无创的方法来诊断胆漏的来源。若受者有T管置入，T管造影可明确肝内外胆管及吻合口有无病变。ERCP有助于确定胆漏的来源，它的优点在于同时具备诊断和治疗的功能。

3.1.3 治疗 若受者无腹痛、腹胀、发热等症状，并且只有少量的胆漏，可以先采取保守治疗。有症状的胆漏，无论是腹痛还是感染后发热，应立即置入PTCD引流管或鼻胆管。对于早期的胆漏，通过ERCP放置胆道支架或者放置鼻胆管的方法可以解决90%～95%病例[15]。但是有研究指出，高达40%的受者在初次ERCP置入塑料支架后仍有胆漏，需要重复干预[16]。一旦发现移植后受者存在胆漏伴胆管吻合口破裂或胆管坏死等情况，手术治疗是第一选择，若当前的胆道重建术式为胆总管端端吻合术，在特定情况下可以对吻合口进行修补，但是对于大多数受者来说，需要手术转换为胆肠吻合。表现为血流动力学不稳定的严重腹腔脓毒症的受者同样适合进行手术干预[17]。

3.2 胆道狭窄

3.2.1 吻合口狭窄（anastomotic strictures，AS） AS是指胆管吻合部位5 mm范围内的局部狭窄，通常是单发的、长度相对较短。AS在肝移植术后的任何时间均可发生，但主要出现于肝移植术后12个月内[18]。

3.2.1.1 病因及危险因素 对于一些术后早期（<3个月）即出现AS的受者，AS可能是由于术中相关危险因素造成的，这些因素主要包括缝合材料使用不当、吻合口张力过大、过度使用电刀烧灼破坏了胆管血供、供受体间胆管直径不匹配等。胆管局部缺血是迟发性AS（>3个月）的主要病因，胆管缺乏血供最终将导致吻合口周围纤维化，最终造成AS。由于移植术后组织水肿，胆道重建后不久经常会发生轻微的、短暂的AS。近年来由于移植物紧缺，供体的年龄限制正在被放宽，但有研究指出供体年龄是AS发生的独立危险因素[P=0.015，OR=1.01，95%CI（1.00，1.02）][19]。

3.2.1.2 诊断 临床表现：主要为胆管炎症状，具体表现为全身皮肤及巩膜黄染、发热、寒战、腹痛，还有部分患者无明显症状。

实验室检查：胆道狭窄后胆汁进行性淤积可导致胆红素、肝酶等指标持续升高。Fasullo等[20]研究发现肝移植后实验室值的早期升高与发生AS的高风险密切相关，其中术后7 d的实验室数据与AS形成的关系如下：天冬氨酸转氨酶[P=0.001，HR=1.014，95%CI（1.008，1.020）]、总胆红素

[P=0.001，HR=1.292，95%CI（1.100，1.517）]、结合胆红素[P=0.001，HR=1.467，95%CI（1.216，1.768）]。

影像学检查：初次检查首选腹部超声，特别适用于以黄疸为首发症状的受者，对肝内外胆管扩张检出率较高，且敏感性较高（90%以上）[21]。MRCP是评估胆道狭窄的更可靠方法，并可为下一步可能的内镜或手术治疗提供更好的解剖学支持。在MRCP图像中，AS通常表现为吻合口预期位置处出现狭窄短小的区域[22]。作为一种有创检查，ERCP可以较清楚地显示胆管狭窄的部位、范围、狭窄段以上胆管扩张程度等。经口胆道镜检查（per oral cholangioscopy，POCS）是以子母双镜的形式通过十二指肠大乳头进入胆总管，相较于ERCP，POCS可深入肝总管，在患者胆管扩张严重的情况下，子镜甚至可探及一级、二级肝管分支，但是由于其成本较高，且不良事件率相对较高（7%）[21]，因此目前POCS在临床上开展较少。

3.2.1.3 治疗 AS通常可以在内镜下治疗，采用ERCP加括约肌切开术、球囊扩张术（balloon dilation，BD）和/或支架置入进行治疗。一般认为单独使用球囊扩张或放置单个支架的治疗失败率和复发率较高（47%）[21]，因此现在普遍提倡结合球囊扩张和胆道支架放置。但是对于一些由于术后水肿和炎症导致的早期AS，可以仅通过球囊扩张来治疗。针对塑料支架需要频繁更换的局限性，当前许多临床医生对全覆膜自扩张金属支架（fully-covered self-expanding metallic stent，FCSEMS）越来越感兴趣，这种支架保持胆道通畅的时间更长，无须频繁的更换，进而减少了ERCP的治疗次数。有队列研究将FCSEMS与多根塑料支架（multiple plastic stents，MPS）进行了比较，结论显示FCSMES组的治疗成功率更高（100%vs.95%～100%），两组的复发率相似（15%～30% vs.3%～37%），值得注意的是FCSMES组受者的治疗周期更短（平均4～6个月），且接受的ERCP的次数较少（平均2次）[23]。针对一些胆管吻合口严重狭窄甚至闭塞的受者，单纯的ERCP治疗很难发挥作用，近年来有研究团队采用磁力再通技术，通过磁力压迫的原理，致使狭窄的胆管缺血性坏死、脱落，刺激磁体周围的胆管上皮细胞增生修复，从而实现管腔再通[24]。

3.2.2 非吻合口狭窄（non-anastomotic strictures，NAS） NAS也称为缺血型胆道病，是位于距离胆管吻合口近端5 mm以上的胆道狭窄，其通常是多发的、弥漫的。NAS的发病率小于AS，为5%～15%，但其平均发病时间通常早于AS。

3.2.2.1 病因及危险因素 胆道缺血是NAS的主要病因，约50%的NAS受者有肝动脉血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT），这些血栓导致了胆道供血不足，进而形成胆道狭窄。供受体间血型不合也是造成NAS的重要原因，具体的机制仍未确定，一种猜测认为是抗A/B抗体与胆道上皮的血型抗原结合，进而对胆道上皮细胞造成补体依赖性损伤[25]。缺血-再灌注损伤是移植后胆道狭窄进行性发展的关键机制，近年来许多研究发现冷缺血时间以12 h为分界点，冷缺血时间>12 h会显著增加NAS发生率[26]。

3.2.2.2 诊断 临床表现：与AS相比NAS症状更加明显。因为NAS增加了胆泥和结石形成，胆管炎发生得更频繁，特别是在移植术后早期免疫抑制水平较高的时候[23]。

实验室检查：与AS相似，NAS也会导致肝酶异常、胆红素升高。

影像学检查：临床上多先采用超声或CT评估，可以检测肝内胆管扩张、血管损伤相关情况。基于胆管血供缺乏是胆管狭窄发生的重要病因这一理论，赵宁波等[27]利用动脉频谱多普勒探究胆管狭窄时其肝动脉的超声改变，希望早期诊断并预防胆道狭窄，其研究结果显示相较于对照组，胆道狭窄组中大部分受者肝内动脉频谱的阻力指数（resistance index，RI）<0.5、峰值收缩流速（peak systolic velocity，PSV）偏低。但是上述方法在对胆道系统的成像时会受到限制，故MRCP仍然是诊断NAS的最佳工具，其敏感性和特异性高达95%[28]。

3.2.2.3 治疗 内镜治疗是NAS治疗的一线治疗。但与AS相比，它需要扩张多发性的肝门和肝内狭窄病变，同时将支架置入，且每隔几个月更换一次支架，并取出可能反复积聚的胆泥或结石。同时肝门和肝内的上游肝管经常变窄，这会限制胆道支架的口径并阻碍支架的放置。这要求NAS的治疗使用更小的球囊（直径4～6 mm）。因此NAS的内镜治疗十分困难，且成功率较低。Zhang等[29]的研究显示，与AS组相比，NAS组受者的内镜治疗成功率更低（54.5% vs.79.1%，P<0.05），且总生存期明显更短（中位数：13.9年vs.17.6年，P<0.05）。由于狭窄复发率高、置入支架容易堵塞、复发性胆管炎等原因，内镜治疗似乎只能帮助受者暂时缓解症状，起到再次肝移植的桥梁作用[30]。

3.3 胆道结石

3.3.1 病因及危险因素 目前研究认为任何可以减缓胆汁流动而导致其黏度增加的因素均可导致结石的形成，而导致胆汁流动速度减缓的原因有很多，例如胆道狭窄、缺血、感染、排异反应和药物治疗等，最终可以生成由胆红素、胶原蛋白、胆汁酸、细胞碎片和胆固醇组成的胆道结石[31-32]。

3.3.2 诊断 临床表现：受者一般表现为右上腹疼痛，若结石梗阻的胆道伴有细菌感染，则表现为胆管炎症状，出现寒战高热；胆管梗阻后胆汁排出受阻，则会出现胆汁淤积性黄疸，其严重程度取决于结石阻塞情况。

实验室检查：胆汁淤积后血中胆红素、肝酶会不同程度升高；若有白细胞及中性粒细胞升高，则认为是存在感染；尿常规中胆红素通常也会升高。

影像学检查：腹部超声检查是胆道结石的首选检查，其准确性可高达90%～95%，可明确结石的大小、部位及胆道扩张情况；MRCP可以进一步显示肝内胆管结石分布、胆管扩张等情况，有重要的诊断价值。

3.3.3 治疗 在大多数情况下（59%～66%），1次ERCP加括约肌切开术通常能成功清除远端胆道结石；然而，24%的受者可能需要2次治疗，17%的受者可能需要3次或更多的治疗[33]。对于一些ERCP下难以清除的结石，例如多发性结石、大结石、肝内结石等，可以应用体外碎石技术，有研究报告了6例ERCP无法清除的结石，其中5例使用了体外冲击波碎石技术，均无不良报告[34]。钬激光是目前世界上较为先进的碎石技术之一，近年来逐渐应用于肝胆外科，对于复杂胆道结石，开腹胆道镜下钬激光碎石技术相较于传统胆道探查术，拥有效果更佳，安全性更高、手术时间更短、手术创伤更小、术后恢复更快及并发症少等优势[35]。

4 小结与展望

近年来肝移植术后BCs发生率大幅降低，但其仍是肝移植受者不良预后的重要原因，肝移植手术技术、胆道缺血、供肝质量、免疫介导损伤等均是肝移植术后BCs发生的危险因素。BCs的诊断主要从受者的临床表现、实验室检查、影像学检查等方面入手，目前MRCP由于其无创性及准确性越来越受到重视。BCs的治疗主要根据其严重程度采取不同的方式，目前在临床上ERCP、PTC技术既是重要的诊断技术，又是常用的治疗手段，90%以上的BCs受者可以通过内镜与放射介入技术获得满意的疗效，少数受者需要通过进一步手术甚至再次肝移植。近年来对于肝移植术后BCs的研究取得了巨大的进步，但是也需要对可能影响BCs发生的机制作进行深入研究，进一步减少并预防BCs的发生，同时进一步探索治疗的新技术，以改善肝移植受者的长期预后。

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（收稿日期：2023-12-08） （本文编辑：白雅茹）

*基金项目：济南微生态生物医学省实验室科研项目（JNL-2022015B）

①浙江中医药大学研究生院 浙江 杭州 310000

②树兰（杭州）医院肝胆胰外科 浙江 杭州 310000

通信作者：张武