小剂量孕激素联合左炔诺孕酮宫内节育系统治疗子宫内膜增生效果观察

【摘要】 目的：探究小剂量孕激素联合左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）治疗子宫内膜增生（EH）效果。方法：选择2020年5月—2023年3月在乳山市中医院治疗EH患者92例，应用随机数字表法将其分为对照组（曼月乐）及研究组（联合小剂量孕激素），各46例。对比两组临床指标（子宫内膜厚度、经期持续时间）、性激素水平[黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）]、血管内皮生长因子（VEGF）、临床效果、同源性磷酸酶张力蛋白基因（PTEN）、P16蛋白、上皮膜蛋白2（EMP2）。结果：治疗后，两组子宫内膜厚度均较治疗前降低，经期持续时间均较治疗前缩短，研究组上述指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组LH、FSH、VEGF均较治疗前降低，研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照组总有效率低于研究组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组P16蛋白、PTEN升高，EMP2均较治疗前降低，研究组上述指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：EH患者接受小剂量孕激素联合曼月乐治疗，可降低子宫内膜厚度，改善血管内皮、性激素水平，调节P16蛋白、PTEN、EMP2。

【关键词】 小剂量孕激素 左炔诺孕酮宫内节育系统 子宫内膜增生

Observation on the Effect of Low-dose Progestin Combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the Treatment of Endometrial Hyperplasia/SUN Hongxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -105

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of low-dose progestin combined with levonorgestrel intrauterine system （Mirena） in the treatment of endometrial hyperplasia （EH）. Method： A total of 92 patients with EH treated at Rushan Traditional Chinese Medicine Hospital from May 2020 to March 2023 were selected， and were divided into a control group （Mirena） and a study group （combined with low-dose progestin） by random number table method， with 46 patients in each group. Clinical indicators （endometrial thickness， menstrual duration）， sex hormone levels [luteinizing hormone （LH）， follicle stimulating hormone （FSH）]， vascular endothelial growth factor （VEGF）， clinical efficacy， phosphate and tensin homology deleted on chromosome （PTEN）， P16 protein， and epithelial membrane protein 2 （EMP2） were compared between the two groups. Result： After treatment， the thickness of the endometrium in both groups were decreased compared to before treatment， and the duration of menstruation were shortened compared to before treatment， the above indicators in the study group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， LH， FSH， and VEGF in both groups were decreased compared to before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the control group was lower than that of the study group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of P16 protein and PTEN were increased in both groups， while EMP2 were decreased compared to before treatment， the above indicators in the study group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Treatment with low-dose progestin combined with Mirena in EH patients can reduce endometrial thickness， improve vascular endothelium and sex hormone levels， and regulate P16 protein， PTEN， and EMP2.

[Key words] Low-dose progestin Levonorgestrel intrauterine system Endometrial hyperplasia

First-author's address： Obstetrics and Gynecology Department， Rushan Traditional Chinese Medicine Hospital， Rushan 264500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.024

子宫内膜增生（EH）是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生性疾病，主要因为雌激素异常，且持续对子宫内膜产生刺激，导致的孕激素水平降低，引发的内膜增生[1]。该病可导致子宫内膜异常变厚，症状表现为功能性子宫出血、经期延长、月经量增多，已成为影响女性机体健康的主要疾病之一[2]。该病因长期受到雌激素刺激，而缺少孕激素转化内膜，致使内膜长期处于增殖状态，因此在确诊后需补充孕激素治疗[3]。当前治疗EH以药物干预为主，但因该病发病机制多样，临床尚无特效治疗方案[4]。孕激素治疗是首选方案，左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）是治疗EH一线方案，其能够在子宫内部发挥强效孕激素活性，致使增生的内膜萎缩脱落，但研究指出，单一曼月乐治疗效果有限[5]。地屈孕酮是一种孕激素类药物，其能够选择性抑制雌激素生物合成，并阻断雄烯二酮转化为雌激素。但临床对地屈孕酮剂量使用仍存有争议[6]。因此本文将小剂量孕激素联合曼月乐应用在治疗EH疾病中，以验证该方案的可行性，为临床提高科学依据，见下文。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年5月—2023年3月在乳山市中医院治疗EH患者92例，纳入标准：（1）宫腔镜诊断为EH。（2）入组前未接受激素治疗。（3）近期无生育需求。（4）依从性高。排除标准：（1）恶性肿瘤。（2）凝血功能不全。（3）其他妇科疾病。（4）药物禁忌。应用随机数字表法将其分为对照组（曼月乐）及研究组（联合小剂量孕激素），各46例。研究通过本院医学伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

（1）对照组：本组患者接受曼月乐治疗，在月经结束后5 d，放置曼月乐[生产厂家：Bayer Schering Pharma Oy，注册证号：国药准字J20090144；规格：含左炔诺孕酮52 mg/个（20 μg/24 h）]，常规消毒后，借助宫腔镜查看子宫情况，将T型支架（横臂长32 mm，且含“小V”，末端为半球形状）放置深度在5.5～6.0 cm的宫底处，在距离宫颈口2 cm处将尾丝剪断。放置完成后行B超检查放置位置。（2）研究组：本组患者联合小剂量孕激素治疗，地屈孕酮（生产厂家：Abbott Biologicals B.V.，注册证号：国药准字HJ20170221，规格：10 mg），从月经周期的第5～25天，10 mg/次，2次/d。曼月乐放置与对照组一致。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标与评价标准

（1）在治疗前后使用超声检测子宫内膜厚度；观察两种经期持续时间。（2）在治疗前后患者月经周期2～5 d采集静脉血3 mL，使用电化学发光免疫分析法检测黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）；使用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子（VEGF）、同源性磷酸酶张力蛋白基因（PTEN）、P16蛋白、上皮膜蛋白2（EMP2）。（3）临床效果：治疗后，增生的内膜组织消失，经量增加、经期延长等症状消失，阴道超声结果无异常回声，定义为显效；治疗后，增生的内膜组织减少，经量增加、经期延长显著改善，阴道超声结果无异常回声定义为有效；治疗后临床症状无改善，或病情加重，定义为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件处理数据，率（%）表示计数资料，字2检验差异；（x±s）表示计量资料，独立样本t检验组间差异，配对t检验同组前后差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

研究组年龄33～51岁，平均（43.21±1.97）岁；单纯性增生25例，复合型增生21例。对照组年龄34～52岁，平均（43.50±2.01）岁；单纯性增生27例，复合型增生19例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床指标比较

治疗前，两组临床指标对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组子宫内膜厚度均较治疗前降低，经期持续时间均较治疗前缩短，研究组上述指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组LH、FSH、VEGF比较

治疗前，两组LH、FSH、VEGF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组LH、FSH、VEGF均较治疗前降低，研究组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组临床效果比较

对照组总有效率低于研究组，差异有统计学意义（字2=8.425，P=0.004），见表3。

2.5 两组P16蛋白、PTEN、EMP2比较

治疗前，两组P16蛋白、PTEN、EMP2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组P16蛋白、PTEN升高，EMP2均较治疗前降低，研究组上述指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

EH发病机制主要因为子宫内膜受到内源性、外源性雌激素刺激，导致缺少孕激素拮抗引发的增生性疾病[7]。EH患者表现为子宫内膜腺体增生，症状表现出子宫异常出血、经期延长等，严重可致使不孕症发生，也有研究指出，长时间子宫内膜增生具有癌变风险[8]。临床治疗EH以孕激素治疗为主，以改善症状，降低子宫内膜癌发生风险[9]。曼月乐是一种含有高效孕激素类宫内节育器，放置子宫内部病灶位置，药物可直接作用于病灶，局部药物浓度较高，见效快，改善临床症状。但单一治疗具有疾病复发风险，效果有待提高[10]。地屈孕酮是一种孕激素类药物，其可直接作用于子宫内膜，促使增生内膜萎缩，抑制内膜增生，但单一服用易产生耐药性[11]。本文联合曼月乐和口服孕激素治疗，两种方案起协同作用，提高治疗效果。但有研究学者认为，不同剂量孕激素治疗EH效果均可，且小剂量孕激素安全性更高[12]。当前，临床对孕激素何种剂量治疗EH并无统一标准，需医师根据病情调整药物剂量，在保证药效同时确保用药安全。欧凤柳等[13]认为大剂量孕激素治疗单纯性EH极易产生耐药性，小剂量孕激素可降低不良风险，安全性较高。本文使用小剂量孕激素联合曼月乐治疗，结果显示，观察组临床疗效优于对照组；提示小剂量孕激素联合曼月乐治疗EH效果显著。

临床认为评价治疗EH疗效需关注性激素水平变化，LH、FSH为评价性激素水平敏感性指标。其中FSH可促进卵泡发育，其表达量随月经周期而变；LH则为蛋白质，通过腺垂体分泌，可促进雌激素分泌及排卵，若表达量上升提示卵巢功能异常[14]。若子宫内膜长时间受雌激素影响，会导致血管内皮释放一氧化氮，致使收缩能力下降，表现出VEGF升高，引起血管扩张，使得血管内皮完整性遭到破坏，可导致凝血功能异常[15]。本研究结果显示，研究组LH、FSH、VEGF均低于对照组；提示小剂量孕激素联合曼月乐可调节孕激素，改善血管内皮功能。

PTEN是一种蛋白质，由氨基酸组成，具有磷酸酯酶的活性，能够抑制肿瘤发生。P16蛋白是一种抗癌基因，可促使细胞增殖、有丝分裂，影响细胞周期；EMP2是一种原癌基因的产物，其参与细胞的传导及转录[16]。相关研究指出，PTEN、P16蛋白、EMP2异常与子宫内膜癌的发生关系密切，认为治疗EH改善上述指标是关键点[17]。且有研究证实，EH患者机体中EMP2表达量升高，且与病情严重程度成正比，分析原因可能在于其表达量升高会导致细胞增殖和凋亡失衡，进而加重EH病情[18]。另有研究指出，EH患者PTEN表达较弱，分析原因在于其能够组织蛋白激酶传导，抑制PTEN下游激酶活性，调控细胞周期，影响子宫发育，其表达减少会加重EH患者病情[19]。还有研究指出，EH患者P16蛋白含量降低，分析原因在于其对细胞周期依赖性的蛋白激酶抑制效果降低，致使影响细胞周期，加重EH患者病情[20]。本研究结果显示，研究组P16蛋白、PTEN均高于对照组，EMP2低于对照组；提示小剂量孕激素联合曼月乐可调节PTEN、P16、EMP2。

综上所述，EH患者接受小剂量孕激素联合曼月乐治疗，可降低子宫内膜厚度，改善血管内皮、性激素水平，调节P16蛋白、PTEN、EMP2。

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（收稿日期：2024-01-16） （本文编辑：白雅茹）

①乳山市中医院妇产科 山东 乳山 264500

通信作者：孙红霞