雌激素及其受体在病理性疼痛中的作用机制

【摘要】 病理性疼痛是一种严重的慢性疾病，包括炎症性疼痛、神经病理性疼痛和癌性疼痛。大量研究证实，雌激素及其受体与病理性疼痛之间密切相关，对其发生和发展有着不可忽视的作用。结合近几年国内外相关文献，本文阐述了雌激素及其受体在病理性疼痛中作用机制的相关研究进展，旨在为病理性疼痛的防治和治疗提供理论依据并指导未来研究方向。

【关键词】 雌激素；雌激素受体；炎症性疼痛；神经病理性疼痛；癌性疼痛

【中图分类号】 R 441.1 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0377

Mechanism of Estrogen and Estrogen Receptors in Pathologic Pain

HE Bangjing1，ZHOU Mingwang2*，ZHANG Pengwei1

1.Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

2.Department of Orthopaedics，Gansu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

*Corresponding authors：ZHOU Mingwang，Professor；E-mail：zmw@126.com

【Abstract】 Pathologic pain is a serious chronic disease，including inflammatory pain，neuropathic pain and cancer pain. Previous studies have proved a close correlation of estrogen and its receptors with pathologic pain，which plays an important role in its occurrence and development，therefore，it has attracted the attention of many researchers at home and abroad. Combining the relevant literature at home and abroad in recent years，this paper reviews the relevant research progress of the mechanism of estrogen and its receptors in pathologic pain，in order to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of pathologic pain，as well as the guidance for future research.

【Key words】 Estrogens；Estrogen receptor；Inflammatory pain；Neuropathic pain；Cancer pain

在2020年，国际疼痛学会再次修定对疼痛的定义，即“疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历［1］。”疼痛信号被痛觉感受器检测后产生兴奋，经由神经纤维传递，接收到神经纤维传输信号的背根神经节（dorsal ganglia root，DRG），再将其输送到中枢神经系统而产生痛觉。病理性疼痛是临床上常见的疼痛类型之一，分为炎症性疼痛、神经病理性疼痛和癌性疼痛，因其发生、发展过程中复杂的作用机制，使得在今后研究中寻找有价值的疼痛调控靶标具有重要意义。既往针对动物模型的研究发现，与雄鼠相比，雌鼠常表现出痛觉过敏，补充雌激素可逆转这一症状［2］。同时，抑制或敲除雌激素受体可降低疼痛阈值［3］。在临床研究中，疼痛引起的性别差异是众所周知的，流行病学调查发现，相比于男性，女性对痛觉的敏感度更高，耐受性更低，痛阈值更低［4-5］，这种痛觉感受差异可能与性激素的不同有关，而雌激素被认为是影响感觉处理和转导的重要因素。随着对病理性疼痛研究的深入，雌激素相关性疼痛备受关注，但有关机制尚未明确，研究雌激素在病理性疼痛中的作用机制，可能为临床制订性别差异化诊疗方案提供依据，以提高临床治疗效果，改善疼痛患者的生活质量。故本文旨在阐述雌激素及其受体在病理性疼痛中的最新认识，对其在病理性疼痛发生、发展中的疼痛调控机制进行综述，以期为深入研究病理性疼痛提供思路。

1 雌激素及其受体概述

雌激素是一种类固醇激素，主要包括雌酮（Estrone，E1）、17β-雌二醇（17β-estradiol，E2）和雌三醇（Estriol，E3）。E1在体内含量最少，主要由卵巢颗粒细胞合成；E2在体内含量丰富，作用最强，对周围细胞和组织具有调控作用，主要由卵巢颗粒细胞产生。绝经后卵巢停止产生E2，性腺外位点可产生E2，如乳腺的间充质细胞、成骨细胞、软骨细胞等。睾酮和雄烯二酮通过芳香化酶催化而产生的E1和E2是雌激素的重要来源之一，此外神经元和星形胶质细胞也可通过表达芳香化酶而产生雌激素［6］；E3是体内E2的代谢物，存在于尿液中，主要在妊娠期女性的胎盘中产生。雌激素同时也对体内其他生理功能有调节作用，包括对免疫系统（如中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞）和神经系统（如小胶质细胞、星形胶质细胞）的调节，以及对感觉、认知、情绪等精神活动的调节［7］。

雌激素与特定的雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合发挥功能，根据分布位置被分为核受体（nER）和膜受体（mER）。nER主要包括ERα和ERβ两种，由不同基因编码而成，在各个组织中均有表达，ERα在子宫和垂体中水平最高，ERβ在卵巢（仅在颗粒细胞）、肺和前列腺中水平最高，这提示ERα和ERβ可能因组织分布不同而存在功能差异，但在脑组织中均参与痛觉传递和痛觉抑制［8］。G蛋白偶联雌激素受体（G-protein coupled estrogen receptor，GPER）属于mER，与其他雌激素受体相比，GPER对E2具有较低的结合亲和力，这可能与GPER对雌激素的快速反应和第二信使介导的细胞内信号级联的激活有关［9］，GPER既可参与炎症性疼痛介导的外周敏化，又可参与神经性疼痛中的神经元致敏和神经炎症反应［10］。

2 雌激素及其受体对炎症性疼痛的调节作用

2.1 炎症性疼痛的机制概述

炎症性疼痛主要由有毒化学物质和机械、热刺激激活外周伤害感受器引起，主要表现为痛觉过敏和异常疼痛。外周组织损伤通过触发免疫细胞释放一系列炎症介质诱导炎症反应，这些介质与伤害性神经元上表达的受体结合，导致神经元过度兴奋，从而进一步将伤害性信号传递给DRG、脊髓背角和大脑，有助于感知疼痛的诱导和维持。此外，炎症介质诱导瞬态电压感受器相关离子通道敏化而导致周围敏化。雌激素可通过ER参与炎症介质（如营养因子、细胞因子、趋化因子）和相关离子通道的表达来调控炎症性疼痛的形成、产生、维持及缓解。

2.2 雌激素通过ER参与炎症介质的表达调控炎症性疼痛

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种在外周组织中产生的神经营养因子，也是参与炎症性疼痛的重要炎症介质。E2通过细胞外调节蛋白激酶（MEK/ERK）1/2信号通路显著降低NGF的表达和释放，调节痛觉过敏的形成，即使在转化生长因子β1或白细胞介素1β的刺激下也是如此［11］。花生四烯酸被环氧化酶（COX）2代谢成为前列腺素E2（PGE2）以促进炎性细胞的活化和迁移，并通过其受体直接触发痛觉感受器，E2可通过上调COX-2的表达来增加PGE2的转化以维持炎症性疼痛的产生［12］。雌激素缺乏可激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermoprotein domain 3，NLRP3）炎症小体，促进炎症因子产生，增强痛感［13］。趋化因子（CCL）可通过直接激活伤害感受性感觉神经元而参与炎症性疼痛的启动和维持。在ER或芳香化酶的敲除小鼠模型中，雌激素转导途径中的扰动降低了趋化因子配体（CXCL）13/趋化因子受体（CXCR）5的表达，削弱了p38磷酸化，减少Nav1.8电流密度进而不能维持炎症性疼痛［14-15］。雌激素通过下调P物质、促炎细胞因子（IL-1β、肿瘤坏死因子α和IL-6等）在椎间盘中的表达而起到抗炎和抗痛觉过敏作用［16］。雌激素通过作用于ER以削弱IL-23对雌性小鼠DRG中诱导的p38磷酸化，进而抑制炎症因子级联反应减轻疼痛［17-18］。

2.3 雌激素通过ER参与相关离子通道的表达调控炎症性疼痛

瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid subfamily 1，TRPV1）是在感觉神经元上表达的阳离子通道，在炎症性疼痛发生机制中起到重要作用。E2以剂量依赖性方式上调TRPV1的表达来参与炎症性疼痛的产生［19］。外周5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可增加炎症反应，从而发挥伤害性作用，5-HT受体可以作用于表达TRPV1通道的感觉神经元，促进该通道的磷酸化而增强外周敏化［20］。研究发现，E2通过ERβ和信号调节激酶（MAPK/ERK）信号通路下调质膜单胺转运蛋白的基因表达以减少5-HT再摄取从而缓解痛觉［21］。另有研究表明，PGE2还可增强TRPV1的表达、细胞表面和轴突运输，从而增强该受体的活性［22］。

3 雌激素及其受体与神经病理性疼痛

3.1 神经病理性疼痛的机制概述

神经病理性疼痛被定义为由躯体感觉系统病变或疾病引起的疼痛［23］，其机制涉及到外周和中枢两方面，前者是神经纤维末端受到损伤、毒素、药物、炎症介质等影响后，神经纤维密度改变，致使神经元兴奋而刺激神经性疼痛的发生，并诱导突触受体通道表达和组成的改变，导致异常信号传输以维持痛觉。此外，有些细胞（胶质细胞和自主神经元）可以通过改变其数量、通道表达等来诱导痛觉过敏；后者是在强烈或持续刺激下，中枢神经系统的伤害性感受器离子通道表达增加而下调痛阈值和提高疼痛敏感度。此外，小胶质细胞和星形胶质细胞被附近神经元释放的兴奋性神经递质激活而释放营养因子和促炎细胞因子，参与神经病理性疼痛的形成和维持［24］。雌激素通过外周和中枢机制实现对神经病理性疼痛的调控。

3.2 雌激素通过作用于外周神经调控神经病理性疼痛

既往有研究利用多种啮齿类动物模型，探究其启动和维持的外周机制，如神经损伤模型（spared nerve injury，SNI）、坐骨神经慢性压迫模型（chronic construction injury，CCI）和脊神经结扎模型（spinal nerve ligation，SNL）［25-27］。E2通过上调OVX大鼠DRG中电压门控氯离子通道3的表达来减弱SNI诱导的神经元兴奋性，并显著改善SNIOVX大鼠的冷痛阈值［25］。E2能显著降低CCI模型大鼠的机械和热痛阈值，且这种增加敏感性的机制可能与DRG中N-甲基-D-天冬氨酸受体1（NMDAR1）表达的上调有关，提示雌激素可能通过调控NMDAR1的表达在周围神经疼痛中参与痛觉过敏和异常疼痛的产生和维持［26］。研究证实ERβ选择性激动剂在神经性疼痛的SNL模型中具有抗过敏作用，同时也缓解了化疗（紫杉醇、奥沙利铂和长春新碱）诱导的神经性疼痛异常［27］。

3.3 雌激素通过作用于中枢神经调控神经病理性疼痛

中枢神经系统内的神经病理学变化，包括神经炎症和神经元兴奋性增加，是由神经-神经胶质细胞传输改变驱动的。脊髓丘脑束损伤后谷氨酸水平显著增加，伴随出现异常疼痛和痛觉过敏，施用E2可降低同侧下丘脑腹侧后外侧细胞核中的谷氨酸水平，并显著增加机械性异常痛和热痛觉过敏阈值以减轻疼痛［28］。神经发生病变后会影响脊髓神经元特性，从而改变其离子通道表达水平。例如，5-HT受体参与组织受损和神经病变后的疼痛促进［29］，E2通过ERα调节5-HT 2A受体和TRPV1共表达，加剧伤害性疼痛行为和疼痛信号传导［30］。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是周围和中枢神经系统疼痛传递中的关键神经调节剂，雌激素可增加BDNF的蛋白水平，增强BDNF/TrkB信号传导参与疼痛反应［31］。BDNF除作用于小胶质细胞外，还可抑制突触前GABAA受体，减少突触前抑制，引起神经元自发活动［32］。在大鼠SNL模型，发现突触后抑制电流减弱和突触前G蛋白门控内向整流钾离子通道表达减少也会出现类似的去抑制效应［33-34］。E2通过降低电容、减少瞬态和持续钾电流，并改变瞬态电流的电压依赖性和动力学来增强神经元中GABA和AMPA突触电导的去极化反应［35］。由损伤神经元和被激活神经胶质细胞介导的炎症介质可以影响神经病理性疼痛的中枢神经系统病理变化，例如，背角神经元在大鼠CCI模型中显示CCL13/CCR5的表达升高；干扰素γ可促使小胶质细胞发生活；在大鼠SNL模型，发现星形胶质细胞和CD4+T细胞大量分泌IL-17。E2可通过调节CCL、促炎因子、神经胶质细胞参与中枢神经系统疼痛传导来促进神经病理性疼痛的形成和维持［15，36-38］。

4 雌激素及其受体与癌性疼痛

4.1 癌性疼痛的机制概述

癌性疼痛被定义为由原发癌症本身或肿瘤转移引起的疼痛。骨癌痛是一种既有炎症性疼痛又有神经性疼痛成分的复杂痛觉状态。目前研究最常见的动物模型是骨癌痛模型。骨癌痛是临床上常见的疼痛类型之一，60%～84%的晚期癌症患者皆经历不同程度的骨痛。癌细胞转移到骨骼，患者所经历的疼痛机制是复杂的，其涉及炎症细胞、肿瘤细胞、骨细胞、基质细胞和神经元之间的相互作用［39］。

4.2 雌激素通过ER作用于细胞和离子通道调控骨癌痛

破骨细胞和肿瘤细胞将产生的H+释放到细胞外，以营造酸性环境激活酸敏感离子通道（如TRPV1），刺激基质细胞产生并释放生长因子（NGF、BDNF）和促炎介质（IL-1β、IL-6）［40-41］，刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和前列腺素［42］，通过与感觉神经元上的受体结合来诱导疼痛［43］。有研究证实，骨癌痛模型中肿瘤细胞释放的胰岛素样生长因子1的增加与DRG神经元中TRPV1通道的表达与活化相关［44］。结合前述，雌激素可通过调控TRPV1通道的激活来参与骨癌痛的形成和发展。

E2和GPER选择性配体G-1触发了GPER/EGFR/ERK/c-fos信号通路，通过上调缺氧诱导因子导致血管内皮生长因子（VEGF）增加［45］，并通过该信号通路加剧骨癌痛［46］。ERα可以通过CCL2/CCR2信号通路以促进癌细胞迁移并将免疫抑制细胞招募到肿瘤微环境中，同时还可以经CXCL12/CXCR4信号通路激活星形胶质细胞活化和增加芳香化酶的表达，这些有助于骨癌痛的发展和维持［47-50］。GPER通过促进谷氨酸能神经元中钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα的功能性上调和增加谷氨酸受体1亚基对兴奋性突触的聚集以促进兴奋性传递和上调α1亚基和下调γ2亚基来减少脊髓中的抑制性传递以促进骨癌痛的发展［51］。雌激素受体相关受体α（estrogenreceptor-relatedreceptor α，ERRα）通过上调破骨细胞生成抑制剂骨蛋白和VEGF，促进肿瘤细胞局部生长，但抑制乳腺癌细胞在骨中的增殖及破骨细胞的分化和活性，进而限制骨肿瘤的发生［52］。

进一步研究发现，ERRα可能通过ERRα介导的趋化因子（CCL17和CCL20）的诱导和TGF-β3的降低来激活骨微环境中的免疫反应，抑制了肿瘤细胞在骨中锚固后乳腺癌细胞的生长［53］。然而，对于去势抵抗性前列腺癌的研究发现，过表达ERRα显著增加了骨中前列腺癌和转移的进展，机制研究显示，该受体通过增加转移因子（如VEGF-A、Wnt蛋白家庭成员5a、T转化生长因子β1）的表达，并产生有利于生长的肿瘤环境，从而增强骨重塑［54］。因此，在不同的癌症类型或骨转移阶段，ERRα的功能似乎不一致，甚至相反的原因是一个有待探索的关键课题。

5 总结与展望

目前随着老龄化人口的逐年增多，退行性疾病和相应慢性病的患病率也同时上升，导致病理性疼痛的发病率日趋增高，逐渐成为一大难题。临床上常用的阿片类镇痛药物仅能暂缓患者的疼痛，且具有成瘾、耐受等不良反应，因此开发新型镇痛药物迫在眉睫。近年来，诸多研究者继续深入探讨其具体机制，临床研究和流行病学调查显示，病理性疼痛的发生、发展与雌激素及其受体存在密切关联，雌激素及其受体是否可作为新型镇痛靶点而广受关注。然而，研究发现雌激素在病理性疼痛的作用机制繁多，甚至有些还存在相反的作用，因此，进一步明确雌激素调节疼痛的信号通路从而筛选出关键靶点来治疗和预防病理性疼痛，以及开发出相应的镇痛药物在病理性疼痛研究中至关重要。本文从炎症性疼痛、神经病理性疼痛和癌性疼痛三方面概述了雌激素及其受体在其中的疼痛调控机制，以期为继续深入研究病理性疼痛提供参考。

作者贡献：何帮靖提出研究选题方向、搜集及整理相关文献，并撰写论文初稿；张朋威负责论文的修订；周明旺负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2023-08-14；修回日期：2023-09-05）

（本文编辑：曹新阳）