SS相关抗体在特发性炎症性肌病及其相关间质性肺炎中的临床意义

尹韦玉 廖红丽 刘媛

基金项目：国家自然科学基金资助项目（82060303）；广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20210438）；广西自然科学基金项目（2021GXNSFAA196009）

作者单位：广西医科大学附属柳州市人民医院风湿免疫科（编码545006）

作者简介：尹韦玉（1998），女，硕士在读，主要从事特发性炎性肌病、间质性肺疾病等方面研究。E-mail：yinweiyu1823@163.com

△通信作者 E-mail：liuyuanem@163.com

摘要：目的 探讨抗干燥综合征A（SSA）抗体和抗干燥综合征B（SSB）抗体在特发性炎症性肌病（IIM）及IIM相关间质性肺炎（ILD）中的临床意义。方法 收集102例IIM患者的一般资料、临床表现、辅助检查，分析IIM患者抗SSA、SSB抗体的阳性率；依据IIM患者抗SSA、SSB抗体检测结果分为SS抗体阴性组（73例）和SS抗体阳性组（29例），分析抗SSA、SSB抗体在IIM及IIM相关ILD中的临床意义。结果 与SS抗体阴性组相比，SS抗体阳性组患者更易出现口干、红细胞沉降率（ESR）升高、免疫球蛋白A（IgA）升高（P＜0.05）。SS抗体阳性组肌炎活动性评价工具（MDAAT）一般情况评分高于阴性组（P＜0.05），余MDAAT项目评分差异无统计学意义（P＞0.05）。2组肌炎自身抗体阳性率、复发率、激素治疗、免疫抑制剂治疗比例差异无统计学意义（P＞0.05）。SS抗体阳性组应用静脉注射人免疫球蛋白治疗比例高于阴性组（P＜0.05）。SS抗体阴性组与阳性组常见ILD类型均为非特异性间质性肺炎（NSIP），其次为普通型间质性肺炎（UIP）。抗SSA、SSB抗体阳性的IIM患者更易进展为合并SS的重叠综合征。结论 IIM患者抗SSA、SSB抗体阳性与口干症状相关，抗SSA、SSB抗体可能成为判断患者病情和预测疾病转归的实验室指标。

关键词：特发性炎性肌病；干燥综合征；肺疾病，间质性；自身抗体；抗SSA抗体；抗SSB抗体

中图分类号：R593.26文献标志码：ADOI：10.11958/20230993

Clinical significance of SS related antibodies in idiopathic inflammatory myopathy and its associated interstitial disease

YIN Weiyu， LIAO Hongli， LIU Yuan△

Department of Rheumatology and Immunology， Liuzhou People's Hospital Affiliated to Guangxi Medical University，

Liuzhou 545006， China

△Corresponding Author E-mail： liuyuanem@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical significance of anti-Sj?gren's syndrome type A antibody （SSA） and anti-Sj?gren's syndrome type B antibody （SSB） in idiopathic inflammatory myopathies （IIM） and IIM associated interstitial disease （ILD）. Methods A total of 102 patients with IIM were selected. The general information， clinical manifestations and auxiliary examinations were collected. Their positive rates of anti-SSA and anti-SSB antibodies in IIM patients were analyzed. IIM patients were divided into the SS antibody negative group （73 patients） and the SS antibody positive group （29 patients） according to the results of anti SSA and SSB antibody tests. The clinical significance of anti-SSA and anti-SSB antibodies  in IIM and IIM related ILD was analyzed. Results Compared with patients in the SS antibody positive group， patients in the SS antibody negative group were more likely to experience dry mouth， increased erythrocyte sedimentation rate （ESR） and increased immunoglobulin A （IgA） levels （P＜0.05）. The general situation score of the MDAAT （myositis disease activity assessment tool） was significantly higher in the SS antibody positive group than that in the SS antibody negative group （P＜0.05）， and there were no significant differences in scores of other MDAAT items between the two groups （P＞0.05）. There were no significant differences in the positive rate of myositis autoantibodies， recurrence rate， hormone therapy and immunosuppressive therapy between the two groups （P＞0.05）. The proportion of patients treated with intravenous human immunoglobulin was higher in the SS antibody positive group than that of the SS antibody negative group （P＜0.05）. Non-specific interstitial pneumonia （NSIP） was the most type of ILD in both the SS antibody negative group and the positive group， followed by usual interstitial pneumonia （UIP）. Patients with IIM who were positive for anti-SSA/SSB antibodies were more likely to progress to the overlapping syndrome of combined SS. Conclusion Positive anti-SSA and anti-SSB antibodies in IIM patients are associated with dry mouth symptoms， and anti-SSA/SSB antibodies may become one of the important laboratory indicators for judging patient conditions and predicting disease outcomes.

Key words： idiopathic inflammatory myopathy; Sj?gren's syndrome; lung diseases， interstitial; autoantibody; anti SSA antibody; anti SSB antibody

特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一组主要累及肌肉和皮肤的系统性自身免疫病，基于临床及病理特点可分为多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）和包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）3种亚型［1］。间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）是IIM的常见并发症，部分表现为快速进展型ILD，多发生在抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体阳性的DM患者中，约1/3呈急性重症，与患者预后不良和生存率低相关［2］。IIM自身抗体主要包括肌炎特异性抗体（myositis specific autoantibodies，MSAs）和肌炎相关性抗体（myositis associated autoantibodies，MAAs），两者对IIM的早期诊断、判断疾病预后以及制定治疗方案有着重要意义。抗干燥综合征A抗体（Sj?gren's syndrome type A antibody，SSA）和抗干燥综合征B抗体（Sj?gren's syndrome type B antibody，SSB）是干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）的特异性抗体，亦是肌炎相关抗体，在成人PM、DM患者中，SSA检出率为9%～19%，SSB检出率为2%～12%［3］。临床发现较多IIM患者血清中抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性。因此，本研究通过检测IIM患者血清中的抗SSA、SSB抗体，评价SS抗体与IIM患者实验室指标、ILD发生的相关性，及对该疾病的临床表现、转归和预后的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2019年7月—2022年7月于柳州市人民医院风湿免疫科确诊的IIM患者102例，女69例，男33例；年龄18～86岁，平均（56.04±15.25）岁。根据抗SSA、SSB抗体检测结果分为SS抗体阴性组73例和SS抗体阳性组29例，其中SS抗体阳性组中单纯抗SSA抗体阳性22例，单纯抗SSB抗体阳性1例，抗SSA、SSB抗体阳性6例。患者均符合《2017年欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会（EULAR/ACR）关于成人和幼年性炎性肌病及其主要亚型的分类标准》中IIM诊断标准［1］。SS诊断采用2016年EULAR/ACR的SS诊断标准［4］。ILD结合临床症状及高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）综合诊断，主要依据2022年版成人特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）和进行性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）诊疗指南［5］。排除标准：（1）未进行SS诊断相关检查的IIM患者，以及被诊断为其他风湿免疫性疾病者。（2）由职业、遗传、药物、感染等引起的ILD。本研究通过柳州市人民医院医学伦理委员会审批（伦理号：KY2023-081-01），并获得患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 一般资料：性别、年龄、病程。临床症状体征：肌无力、肌痛、皮疹、关节痛、口干、眼干、脱发、吞咽困难、胸闷、气促、咳嗽咳痰、发热及吞咽肌、心肌、肝脏、肺脏受累表现。

1.2.2 实验室指标检测 患者入院第2天抽取清晨空腹外周血5 mL，分离血清，采用全自动生化分析仪（设备型号罗氏cobas 8000c 702）检测乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK），红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM），采用免疫印迹法（Western blot）检测抗SSA抗体、抗SSB抗体，试剂盒购自德国欧蒙公司，检测设备为全自动免疫印迹仪（设备型号EUROLineMasterⅡ），均由柳州市人民医院检验科完成；采用Western blot检测肌炎抗体，MSA包括抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗OJ抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1γ抗体、抗SRP抗体、抗NXP2抗体、抗Mi-2抗体、抗HMGCR抗体、抗SAE抗体，MAA包括抗PM-Scl抗体、抗Ku抗体和抗Ro-52抗体，试剂盒购自德国欧蒙公司，检测设备为全自动免疫印迹仪器（设备型号Blotry866），由金域医学检验实验室完成。

1.2.3 肌炎活动评分 采用肌炎活动性评价工具（MDAAT）［6］根据患者临床资料对其进行疾病活动度的评分，包括一般情况、皮肤、骨关节、消化系统、呼吸系统、心脏、肌肉7个部分，共26项条目，使用0—4记录每个临床特征：0，无；1，改善；2，一致；3，恶化；4，新发。利用视觉模拟量表（VAS）评估每一系统的总活动性，范围0—10分，0代表“无活动”，5代表“中度活动”，10代表“重度活动”，疾病总活动度由7个部分得分相加。

1.2.4 HRCT检查及影像评价 采用飞利浦Brilliance 64排螺旋CT机进行薄层扫面。HRCT扫描参数：120 kV、90 mAs、层厚l mm、矩阵1 024×1 024，骨算法重建肺窗图像；肺窗观察窗宽1 600 HU，窗位-600 HU，纵隔窗观察窗宽300 HU，窗位40 HU。采用Fleischner学会命名委员会［7］规定的肺纤维化HRCT征象标准术语选择观察的病变，包括磨玻璃影、网织影、小叶间隔增厚、支气管血管周围间质增厚、胸膜下线、蜂窝影、支气管扩张、肺气肿等。依据2022年版IPF和PPF诊疗指南［5］对非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、淋巴细胞间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）进行分类。

1.2.5 治疗及随访方法 收集患者糖皮质激素、免疫抑制剂及静脉注射人免疫球蛋白治疗情况，激素剂量定义：小剂量，≤7.5 mg/d泼尼松；中剂量，7.5 mg/d＜泼尼松≤30 mg/d；大剂量，30 mg/d＜泼尼松≤100 mg/d；冲击剂量，≥250 mg/d泼尼松。对患者进行随访，随访时间为2019年7月—2023年7月，中位随访时间为21个月。观察治疗后第1个月内及之后每3个月或复发后就诊时临床症状及肌酶水平。疾病稳定，在开始治疗后至少1个月内临床症状和肌酶水平无恶化；复发，因疲劳、精神刺激、感染和药物减量等因素出现肌无力加重和（或）肌酶水平升高，需要额外治疗或改变治疗，如增加激素剂量或增加联合使用免疫抑制剂、免疫球蛋白等治疗。

1.3 统计学方法 采用SPSS 27.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以[x] ±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较 SS抗体阳性组口干比例，ESR、CRP、IgA水平均高于SS抗体阴性组（P＜0.05）；2组一般资料、其余临床表现及实验室指标差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 2组患者肌炎自身抗体检测结果比较 2组MSAs检测均以非抗ARS抗体阳性为主，MAAs检测均以抗Ro-52抗体阳性为主。2组各肌炎自身抗体阳性率差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 2组患者MDAAT评分及治疗情况比较 除SS抗体阳性组一般情况评分高于阴性组（P＜0.05）外，2组其余MDAAT评分项目差异均无统计学意义（P＞0.05）。SS抗体阳性组应用静脉注射人免疫球蛋白治疗比例高于阴性组（P＜0.05），2组患者激素及免疫抑制剂治疗比例差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 2组患者肺部HRCT影像学分型及表现的比较 102例IIM患者中合并ILD 55例（53.92%），其中，SS抗体阳性组ILD患者19例，SS抗体阴性组ILD患者36例，差异无统计学意义（χ?=2.193，P＞0.05）。2组均以NSIP多见，而UIP、LIP、OP较少见。2组影像学基本表现差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4、图1。

2.5 2组IIM患者经治疗后病情稳定及复发情况比较 SS抗体阳性组和SS抗体阴性组中分别有25、64例经治疗后病情稳定，有12、20例至少复发1次。2组病情稳定及复发比例差异无统计学意义（χ2分别为0.000、1.450，P＞0.05）。

2.6 2组IIM患者进展为SS的比较 SS抗体阳性组中有2例患者在就诊时合并SS，余27例中3例进展为合并SS的重叠综合征；SS抗体阴性组中有2例在就诊时合并SS，余72例SS抗体阴性的IIM患者均未进展为SS；SS抗体阳性组进展为SS比例高于阴性组（χ2=7.988，P＜0.05）。

3 讨论

抗SSA抗体、抗SSB抗体是主要存在于胞质中的免疫球蛋白，是SS患者常见的自身抗体，在SS患者的检出率分别为84.4%、40.6%［8］。抗SSA抗体诊断SS的敏感度较高，抗SSB抗体的诊断特异度较高［9］。ILD是SS的常见并发症之一。Bermea等［10］研究发现，SS患者中抗SSA抗体阳性者较阴性者更易累及肺部，发生肺纤维化及肺动脉高压，导致出现不良预后，提示抗SSA抗体与SS的病情发展及系统受累有一定关系。尽管抗SSA、SSB抗体是SS的特异性抗体，但其亦出现在其他自身免疫病中，具有一定的临床意义［11］。另有研究表明，抗SSA抗体阳性是PM、DM患者预后不良的危险因素［12］。

本研究结果显示，抗SSA、SSB抗体亦可出现在IIM患者血清中，阳性率为28.4%；抗SSA、SSB抗体阳性的IIM患者更容易出现口干症状，表明抗SSA、SSB抗体与IIM患者的唇腺受累相关，提示在临床工作中应更关注抗SSA、SSB抗体阳性的IIM患者口干症状，定期进行唇腺检查，警惕其进展为SS。另外，本研究结果表明，SS抗体阳性组患者较阴性组更易出现ESR升高、IgA升高等表现，与CRP、IgG、IgM、RF等指标无明显关系。SS可合并高球蛋白血症，多以IgG升高为主，本研究发现抗SSA、SSB抗体阳性的IIM患者多以IgA升高为主。2组患者血清中肌炎自身抗体的阳性率并无显著差异，表明抗SSA、SSB抗体阳性与肌炎自身抗体阳性并不平行。

MDAAT评估肌炎病情活动具有较好的信效度。本研究结果显示，SS抗体阳性组MDAAT评分的一般情况评分高于阴性组，提示抗SSA、SSB抗体对IIM患者疾病活动有一定的影响。本研究还发现，SS抗体阳性组静脉注射人免疫球蛋应用比例较阴性组高，由于IIM患者同时使用其他药物，未能较好地验证静脉注射人免疫球蛋白对于合并抗SS抗体阳性IIM患者的治疗效果。激素和免疫抑制剂对IIM患者治疗有效，但仍有相当一部分患者出现复发，Tatebe等［13］研究发现抗SSA抗体阳性的PM、DM患者复发率较高，其认为抗SSA抗体可能是预测PM、DM复发的有效生物标志物。本研究发现SS抗体阳性组复发率与阴性组无明显差异，与上述研究不相符，今后将扩大样本量深入研究。

IIM临床较少见，但病变常累及肺部引起ILD，是IIM患者死亡的主要原因之一。有研究发现，抗SSA抗体阳性的抗合成酶综合征的肌炎患者更易累及肺部，对免疫抑制治疗反应良好［14］。因此，为了解抗SSA、SSB抗体在IIM-ILD中的临床意义，本研究比较了抗SSA、SSB抗体阳性组与阴性组IIM-ILD患者的影像学分型及表现。本研究102例IIM患者中合并ILD 55例（53.9%）。PM/DM-ILD多表现为NSIP。何杰等［15］研究显示PM/DM-ILD的NSIP类型发生率为91.67%，影像学表现为毛玻璃样病变，其次为UIP，多表现为网格样及蜂窝样病变。本研究结果显示，2组IIM患者常见ILD类型均为NSIP，其次为UIP，与上述研究相符。LIP是SS-ILD的典型表现，但仅发生在少数病例中，在影像上可见囊状低密度影表现。本研究发现，在抗SSA、SSB阳性组IIM患者中影像学有囊状低密度影2例（10.2%），抗SSA、SSB阴性的患者中未发现有囊状低密度影，但由于仅观察到2例，暂不能认为抗SSA、SSB抗体与肺囊状低密度影改变具有相关性。NSIP较UIP纤维化程度轻，前者包括均匀的间质纤维化，无明显的结构破坏和成纤维细胞灶，而后者则是致密的瘢痕，使肺泡框架模糊不清，与正常肺交替出现（斑片状纤维化），并与活动的成纤维细胞病灶合并，因此NSIP预后较好。既往研究结果显示，HRCT检查诊断间质性肺病的敏感度为93.81%、特异度为86.67%［16］，及早进行肺部HRCT检查有利于对患者进行准确的早期诊断和预后评估，实现尽早治疗，延缓疾病进展及改善预后。

本研究对纳入患者进行随访，结果显示SS抗体阳性组的IIM患者更易进展为SS，发生率为11.1%，而阴性组无进展为SS的患者，表明抗SSA、SSB抗体有可能成为预测IIM患者病情变化的实验室指标。但阳性组仅3例进展为SS，有关抗SSA、SSB抗体与IIM进展为SS的关系尚不能定论。

综上所述，IIM患者可检出抗SSA、SSB抗体阳性，且检出率不低，可能与IIM患者的唇腺受累相关，更易进展为SS重叠IIM，合并ILD表现更为多样化，异质性更高。因此，早期对IIM患者进行抗SSA、SSB抗体的检测有助于判断患者病情和预测疾病的转归，同时肺部HRCT是协助ILD诊断的重要工具，指导临床医生对患者进行早期诊断和评估，并积极进行有效治疗，以减少患者不良反应的发生。

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（2023-07-05收稿 2023-09-24修回）

（本文编辑 陈丽洁）