微RNA-9-5p在神经系统疾病中的研究现状

吕成群 宋瑜 陈倩 胡泉

[摘要] 作为非编码单链RNA分子，微RNA（microRNA，miRNA）在神经系统中高度表达，参与调节神经细胞的存活和分化，在神经系统疾病中发挥重要作用。研究发现，miR-9-5p在机体的病理生理过程中起关键作用。本文主要总结当前miR-9-5p在阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑卒中、抑郁症、胶质母细胞瘤和蛛网膜下腔出血等神经系统疾病中的研究进展。

[关键词] 微RNA-9-5p；神经系统疾病；信号通路；生物标志物

[中图分类号] R741      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.028

微RNA（microRNA，miRNA）是机体中广泛存在的一种非编码单链RNA分子，可参与调控细胞表达，在机体组织器官的代谢、分化、生长及发育等过程中起关键作用。miRNA通过抑制靶信使RNA（messenger RNA，mRNA）的翻译及破坏靶mRNA的稳定性对靶mRNA发挥调控作用。研究发现，miRNA也参与调控缺血性脑卒中和脑外伤等疾病[1]。在神经系统中，miRNA的表达尤其丰富。神经系统出现病变后，多种miRNA的表达水平发生改变，其中miR-9-5p的表达水平较高。本文主要总结当前miR-9-5p在阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑卒中、抑郁症、胶质母细胞瘤和蛛网膜下腔出血等神经系统疾病中的研究进展。

1  miRNA

miRNA是一类长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，其由内源基因编码，大多数miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇的形式存在于基因组中。miRNA可靶向结合mRNA的3-非翻译区，抑制靶mRNA的翻译并促进靶mRNA的降解。miRNA既可在细胞内发挥作用，也可在细胞外发挥作用。miRNA可以外泌体形式运送至细胞外，以稳定形式存在于体液中，是细胞间接触的潜在媒介[2-4]。Bicker等[5]研究发现，miRNA在脑组织中特别丰富，其在神经元分化和存活中发挥重要调节作用，是神经元发育和神经元表型维持的效应器。

2  miR-9-5p

miR-9-5p在多种生理功能中发挥重要作用，参与调控多种疾病的发生发展过程。研究表明，miR-9-5p可通过靶向抑制雌激素受体1的表达，促进肝细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭[6]；miR-9-5p被鉴定为核因子I C的上游调控因子，可通过靶向核因子I C抑制胃癌细胞的恶性行为[7]；miR-9-5p可通过与丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF mRNA的3非翻译区结合，抑制BRAF的转录和翻译，从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[8]。miR-9-5p还被证实可调控StAR相关脂质转运结构域13的表达，调节前列腺癌细胞的生长、侵袭、迁移和上皮间质转化过程[9]。

3  miR-9-5p与神经系统疾病的相关性

3.1  miR-9-5p与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是老年人群的第3大死亡原因，仅次于心脏病和肿瘤。Chen等[10]研究发现，miR-9-5p在早期阿尔茨海默病小鼠中表达下调，在晚期阿尔茨海默病小鼠中表达上调；抑制miR-9-5p可促进β-淀粉样蛋白的自噬清除，从而阻止阿尔茨海默病进展；借助于miR-9-5p和miR-331-3p等可更准确地区分早期和晚期阿尔茨海默病。

3.2  miR-9-5p与帕金森病

帕金森病是一种慢性神经系统疾病，主要见于中老年人群[11]。通过测定外周血淋巴细胞中miRNA的水平发现，经过治疗的帕金森病患者外周血淋巴细胞中miR-9-5p的水平较未经治疗的帕金森病患者升高3倍以上[12]。Wang等[13]检测经1-甲基-4-苯基的吡啶+诱导的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中沉默信息调节因子1和miR-9-5p的表达情况，结果发现miR-9-5p呈时间和剂量依赖性上调，而沉默信息调节因子1则出现下调。沉默信息调节因子1是miR-9-5p的靶点之一。Xiao等[14]研究发现，miR-9-5p通过调控β-连环蛋白信号通路，直接靶向肿瘤抑制因子SCRIB，从而抑制多巴胺能神经元的凋亡。上述研究提示，miR-9-5p可能是帕金森病的潜在治疗靶点。

3.3  miR-9-5p与缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是一种严重损害神经功能的脑血管疾病，可激活内质网应激。miR-9-5p富集于脑组织中，在缺血性脑卒中的病理生理过程中发挥作用。Chi等[15]通过构建大脑中动脉闭塞大鼠模型，观察脑病理改变及内质网应激相关蛋白和miR-9-5p的表达情况，结果显示大鼠缺血区miR-9-5p的表达水平降低。在早期缺血性脑卒中患者中，患者血清miR-9-5p水平较健康人群高；且患者血清miR-9-5p水平与患者预后之间存在显著相关性，miR-9-5p水平与患者预后不良相关[16]。在缺血性脑卒中小鼠中，抑制miR-9-5p水平可显著减小大脑中动脉闭塞诱导的脑梗死体积，抑制细胞凋亡，降低胱天蛋白酶-3的表达水平[17]。综上所述，miR-9-5p参与缺血性脑卒中脑损伤的发生机制，并通过调控凋亡相关信号通路，诱导神经细胞凋亡，从而导致脑损伤。

3.4  miR-9-5p与抑郁症

miRNA由神经元向小胶质细胞外泌体转移可加重神经元细胞的炎症损伤，而神经炎症是抑郁症发生发展的重要机制。抑郁症患者血清外泌体中miR-9-5p的水平显著高于正常人群[18]。已有研究通过细胞模型发现，miR-9-5p可促进小胶质细胞M1极化，导致白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α过度释放，从而加重神经损伤。细胞因子信号传导抑制因子2是miR-9-5p的直接靶点。miR-9-5p的过表达可抑制细胞因子信号传导抑制因子2的表达，并重新激活细胞因子信号传导抑制因子2所抑制的Janus激酶/信号转导及转录活化因子3信号通路，提示miR-9-5p可能是抑郁症新的治疗靶点[18]。

3.5  miR-9-5p与胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤是一种中枢神经系统恶性肿瘤，是复杂且侵袭性极强的恶性肿瘤，患者预后较差。miRNA及其靶蛋白的异常表达在胶质母细胞瘤的发生发展中起重要作用。高表达的miR-9-5p和低表达的叉头框蛋白P2与胶质母细胞瘤患者的预后相关，抑制叉头框蛋白P2的表达可抑制胶质瘤细胞的增殖[19]。miR-9-5p可作为胶质母细胞瘤的生物标志物[20]。

3.6  miR-9-5p与脊髓损伤

来自人骨髓间充质干细胞的外泌体在脊髓损伤中发挥潜在保护作用。He等[21]从骨髓间充质干细胞中分离出外泌体，用脂多糖处理PC12细胞建立损伤模型，与大鼠间充质干细胞来源的外泌体孵育，发现外泌体孵育可促进miR-9-5p的表达，抑制细胞凋亡和炎症细胞因子及内质网应激蛋白的水平。建立脊髓损伤大鼠模型，注射外泌体进行治疗，外泌体miR-9-5p治疗可减轻脊髓损伤大鼠的组织病理损伤、神经元凋亡和内质网应激等。

3.7  miR-9-5p与蛛网膜下腔出血

颅内动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血的常见病因[11]。蛛网膜下腔出血可给患者造成永久性神经、认知或功能缺陷。蛛网膜下腔出血后，患者可能会出现脑积水、癫痫、脑血管痉挛等并发症。蛛网膜下腔出血患者脑内miRNA谱高度改变，脑脊液中miR-9-5p水平升高，此变化与患者功能预后不良有关[22]。miR-9-5p水平的升高在脑损伤进展中具有潜在作用[23]。

4  展望

综上所述，作为miRNA家族的一员，miR-9-5p参与多种疾病的发病过程，在多种疾病的预后中扮演重要角色。进一步探究miR-9-5p在神经系统疾病中的作用机制、深入研究miR-9-5p在各种疾病中的损伤机制有助于新的治疗靶点和治疗策略的探寻，并可用以评价和改善患者预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 施昌胜， 孙彩霞， 胡琪， 等. 微小RNA在缺血性脑卒中的研究进展[J]. 南京医科大学学报： 自然科学版， 2023， 43（4）： 582–588.

[2] CORTEZ M A， BUESO-RAMOS C， FERDIN J， et al. MicroRNAs in body fluids--the mix of hormones and biomarkers[J]. Nat Rev Clin Oncol， 2011， 8（8）： 467-477.

[3] BAYRAKTAR R， VAN ROOSBROECK K， CALIN G A. Cell-to-cell communication： MicroRNAs as hormones[J]. Mol Oncol， 2017， 11（12）： 1673–1686.

[4] XI T， JIN F， ZHU Y， et al. MicroRNA-126-3p attenuates blood-brain barrier disruption， cerebral edema and neuronal injury following intracerebral hemorrhage by regulating PIK3R2 and Akt[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2017， 494（1-2）： 144–151.

[5] BICKER S， SCHRATT G. MicroRNAs： Tiny regulators of synapse function in development and disease[J].     J Cell Mol Med， 2008， 12（5A）： 1466–1476.

[6] WANG L， CUI M， CHENG D， et al. MiR-9-5p facilitates hepatocellular carcinoma cell proliferation， migration and invasion by targeting ESR1[J]. Mol Cell Biochem， 2021， 476（2）： 575–583.

[7] LV S， LIU L， YANG B， et al. Association of miR-9-5p and NFIC in the progression of gastric cancer[J]. Hum Exp Toxicol， 2022， 41： 9603271221084671.

[8] YING M， FENG H， ZHANG X， et al. MiR-9-5p inhibits the proliferation， migration and invasion of choroidal melanoma by targeting BRAF[J]. Technol Cancer Res Treat， 2020， 19： 1533033820956987.

[9] CHEN L， HU W， LI G， et al. Inhibition of miR-9-5p suppresses prostate cancer progress by targeting StarD13[J]. Cell Mol Biol Lett， 2019， 24： 20.

[10] CHEN M L， HONG C G， YUE T， et al. Inhibition of miR-331-3p and miR-9-5p ameliorates Alzheimer's disease by enhancing autophagy[J]. Theranostics， 2021， 11（5）： 2395–2409.

[11] 李新钢， 王任直. 外科学 神经外科分册[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2015.

[12] ALIEVA A K H， FILATOVA E V， KARABANOV A V， et al. MiRNA expression is highly sensitive to a drug therapy in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord， 2015， 21（1）： 72–74.

[13] WANG Z， SUN L， JIA K， et al. MiR-9-5p modulates the progression of Parkinson's disease by targeting SIRT1[J]. Neurosci Lett， 2019， 701： 226–233.

[14] XIAO Z， YAN Z， SUN X， et al. MiR-9-5p inhibits the MMP+-induced neuron apoptosis through regulating SCRIB/β-catenin signaling in Parkinson's disease[J]. Oxid Med Cell Longev， 2022， 2022： 9173514.

[15] CHI L， JIAO D， NAN G， et al. MiR-9-5p attenuates ischemic stroke through targeting ERMP1-mediated endoplasmic reticulum stress[J]. Acta Histochem， 2019， 121（8）： 151438.

[16] WANG Q， WANG F， FU F， et al. Diagnostic and prognostic value of serum miR-9-5p and miR-128-3p levels in early-stage acute ischemic stroke[J]. Clinics （Sao Paulo）， 2021， 76： e2958.

[17] YAN Q， SUN S Y， YUAN S， et al. Inhibition of microRNA-9-5p and microRNA-128-3p can inhibit ischemic stroke-related cell death in vitro and in vivo[J]. IUBMB Life， 2020， 72（11）： 2382–2390.

[18] XIAN X， CAI LL， LI Y， et al. Neuron secrete exosomes containing miR-9-5p to promote polarization of M1 microglia in depression[J]. J Nanobiotechnology， 2022， 20（1）： 122.

[19] ZHANG H， LI Y， TAN Y， et al. MiR-9-5p inhibits glioblastoma cells proliferation through directly targeting FOXP2 （forkhead box P2）[J]. Front Oncol， 2019， 9： 1176.

[20] ZOTTEL A， ?AMEC N， KUMP A， et al. Analysis of miR-9-5p， miR-124-3p， miR-21-5p， miR-138-5p， and miR-1-3p in glioblastoma cell lines and extracellular vesicles[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（22）： 8491.

[21] HE X， ZHANG J， GUO Y， et al. Exosomal miR-9-5p derived from BMSCs alleviates apoptosis， inflammation and endoplasmic reticulum stress in spinal cord injury by regulating the HDAC5/FGF2 axis[J]. Mol Immunol， 2022， 145： 97–108.

[22] MACDONALD R L， SCHWEIZER T A. Spontaneous subarachnoid haemorrhage[J]. Lancet， 2017， 389（10069）： 655–666.

[23] BACHE S， RASMUSSEN R， WOLCOTT Z， et al. Elevated miR-9 in cerebrospinal fluid is associated with poor functional outcome after subarachnoid hemorrhage[J]. Transl Stroke Res， 2020， 11（6）： 1243–1252.

（收稿日期：2023–07–30）

（修回日期：2024–05–14）