血小板生成素受体激动剂治疗原发免疫性血小板减少症的研究现状

施美 乔彤彤 籍祥瑞 胡冬菊 郭子敬 高淑伟

[摘要] 减少血小板破坏是原发免疫性血小板减少症一线治疗的主要目的，部分患者对一线治疗无效或不耐受。血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）可模拟内源性血小板生成素功能，促进巨核细胞的增殖和分化，增加血小板的数量。在临床试验中，TPO-RA不仅能够提升血小板计数，其在疗效和安全性方面也表现出优势。随着TPO-RA新药的不断研发，以艾曲泊帕为代表的TPO-RA成为临床研究热点之一。TPO-RA因起效时间短及以口服为主的给药途径等特点而被广泛关注，其或能弥补原发免疫性血小板减少症一线药物的不足。本文主要围绕TPO-RA的药效学、不良反应及其在原发免疫性血小板减少症中的应用进展进行综述，以期为TPO-RA的基础研究和临床应用提供参考。

[关键词] 原发免疫性血小板减少症；血小板生成素受体激动剂；发病机制；不良反应

[中图分类号] R552      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.027

受病因不明等因素影响，原发免疫性血小板减少症以排除性诊断为主，通过询问病史、体格检查、免疫功能检查及骨髓细胞学检查等手段，排除其他引起血小板减少的原因[1]。在韩国，免疫性血小板减少症的总发病率为5.3/10万人年[2]；在中国，尚无以人口基数为依据的该疾病发病率的流行病学资料。原发免疫性血小板减少症的主要特征是外周血血小板计数减少及出血倾向增加，部分患者有疲乏无力、焦虑不安等不适，某些患者没有任何出血症状，仅表现为血小板计数低于正常值。疲乏、出血及日常生活的局限性直接导致患者生活质量降低给其带来一系列心理问题，日久患者对于疾病治疗的意愿也进一步降低。

原发免疫性血小板减少症的一线治疗以糖皮质激素为主，60%～80%的患者对一线治疗有反应，仅有20%～40%的患者经一线治疗后症状有持续缓解，大部分患者在药物减量或停用后出现病情反复[3-4]。静脉注射人免疫球蛋白是原发免疫性血小板减少症的急救性治疗方法，起效快，但其疗效持续时间短、价格贵，且需预防血栓的发生；目前，人们对于静脉注射人免疫球蛋白在原发免疫性血小板减少症中的作用机制及其不良反应的发生机制的研究还不够深入[5]。原发免疫性血小板减少症对症治疗采用直接输注单采血小板，但其疗效较差。基于上述局限性，二线治疗如脾切除术和血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）等越来越受到学者关注，其中TPO-RA被列为A级推荐。欧洲血液学会联合工作组建议，TPO-RA可作为原发免疫性血小板减少症的二线治疗手段，并考虑将其应用于所有一线治疗无效患者，而不受病程长短的限制[6]。本文主要阐述TPO-RA治疗原发免疫性血小板减少症的研究进展，以期为TPO-RA的基础研究和临床应用提供参考。

1  原发免疫性血小板减少症的发病机制

目前认为，原发免疫性血小板减少症的发生与免疫和感染等因素有关。一方面是血小板生成数量的下降，另一方面是血小板破坏数量的增加。但其最基本的机制是机体对自身抗原失去免疫耐受，如血小板自身抗体水平升高、巨核细胞数量减少和功能异常、细菌和病毒感染及氧化与抗氧化状态失衡等[7-9]。研究表明，自然杀伤T细胞和嗜酸性粒细胞共同参与血小板的破坏过程[10]。

2  血小板生成素概述

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）可刺激巨核细胞的成熟和分化，最终生成血小板。TPO与其受体结合，激活酪氨酸激酶，使胞内区酪氨酸残基磷酸化，促进具有SH2结构域信号分子的酪氨酸残基发生磷酸化，通过启动酪氨酸蛋白激酶/信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）、磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶等一系列信号通路，刺激巨核细胞的增殖和分化[11]。

3  TPO-RA在原发免疫性血小板减少症治疗中的应用

TPO-RA通过模拟内源性TPO，刺激血小板生成，达到提高血小板计数的目的。临床研究发现，原发免疫性血小板减少症患者可能出现对一种TPO-RA无效而对另一种TPO-RA有反应的情况，初次使用一种TPO-RA无效后可尝试使用其他类型的TPO-RA。一项回顾性研究显示，部分慢性原发免疫性血小板减少症患者在接受罗米司亭或艾曲泊帕治疗效果不佳后，接受阿伐曲泊帕治疗，结果显示其是有效的[12]。一项关于TPO-RA疗效的Meta分析研究表明，TPO-RA的血小板反应率优于安慰剂，阿伐曲泊帕的血小板反应率最优，罗米司亭的血小板反应率次之，艾曲泊帕的血小板反应率最低[13]。TPO-RA的不良反应多出现在用药6个月内，主要累及循环系统和血液系统，临床表现为动脉和静脉血栓及骨髓纤维化等，严重者在停药后仍可出现疾病进展甚至导致患者死亡[14]。上述研究提示，临床用药应严格遵循药物适应证，尽可能减少不良反应的发生。

3.1  第一代TPO类药物

第一代TPO类药物主要包括重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和巨核细胞生长因子等。

rhTPO与内源性TPO的氨基酸序列相同，其可刺激造血干细胞向巨核细胞分化并发育成熟。rhTPO适用于血小板低于20×109/L、经糖皮质激素治疗无效的原发免疫性血小板减少症患者，推荐剂量为300U/（kg·d），用法为皮下注射。连续应用rhTPO 14d使血小板计数升至≥100×109/L时停药；当血小板计数升至≥100×109/L后，即便不足14d也应停药。本药物不良反应较少，如寒战发热、肌肉酸痛、头晕头痛、疲乏无力、膝关节痛和血压升高等，多数不良反应症状较轻，停药后可自行消失。rhTPO联合用药可进一步提高疗效。rhTPO联合小剂量利妥昔单抗治疗难治性原发免疫性血小板减少症的疗效优于地塞米松片联合小剂量利妥昔单抗[15]。与静脉注射免疫球蛋白联合激素治疗相比，rhTPO联合激素治疗可提高初治重症原发免疫性血小板减少症患者的总有效率，虽起效时间较长，但不会增加出血风险[16]。国内有研究表明，6829例患者接受rhTPO治疗的不良反应整体发生率为1.27%，以全身症状和骨骼肌肉系统症状为主，未发现说明书以外新的不良反应[17]。巨核细胞生长因子进入人体后产生抗TPO自身抗体，加重疾病症状，现已被停止临床试验[4]。

3.2  第二代TPO模拟物

第二代TPO-RA可通过不同方式结合并活化TPO受体，但存在剂量依赖性，故需大剂量或持续给药以维持其活性。第二代TPO模拟物主要分为2类：TPO模拟肽和TPO非肽类模拟物。

3.2.1  TPO模拟肽  罗米司亭于2008年首次在美国获批上市，于2022年在中国获批上市。罗米司亭适用于经糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、脾切除术治疗效果不佳的成人慢性原发免疫性血小板减少症患者。罗米司亭可同内源性TPO竞争靶细胞上的结合位点，与TPO受体胞外区结合。其初始剂量为1μg/kg，每周1次，用法为皮下注射。按照1μg/kg增加剂量，使血小板计数达到并维持在50×109/L，每周最大剂量不超过10μg/kg。罗米司亭的耐受性较好，可提高慢性原发免疫性血小板减少症的治疗效果[18]。研究表明，罗米司亭也可在新诊断或持续性皮质类固醇难治性原发免疫性血小板减少症患者中产生持久的血小板反应[6]。另有研究表明，罗米司亭治疗慢性免疫性血小板减少症成年患者的有效率较高，可改善患者的生活质量，缓解患者的疲劳程度[19]。罗米司亭的常见不良反应包括头痛、头晕、失眠、乏力、鼻出血、关节痛、肌痛和肢体痛等；严重不良反应包括出血和血栓形成等。大剂量罗米司亭可导致骨髓纤维化和白血病等[20]。罗米司亭药物的安全性与成人和儿童原发免疫性血小板减少症患者使用安慰剂的安全性基本一致[21]。

3.2.2  TPO非肽类模拟物  TPO非肽类模拟物可激活Janus激酶/STAT信号通路中的STAT5、丝裂原活化蛋白激酶、p38及其早期反应基因。因TPO非肽类模拟物不与内源性TPO竞争靶细胞上的结合位点，故可与TPO发挥协同作用，促进巨核细胞增殖。TPO非肽类模拟物主要包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕和芦曲泊帕等。

艾曲泊帕于2018年在中国获批上市，可用于对糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等治疗反应欠佳的成人和12岁以上儿童慢性原发免疫性血小板减少症患者的临床治疗。艾曲泊帕治疗成人慢性原发免疫性血小板减少症的有效率显著，患者长期应用耐受性良好。研究证实，与单独用药相比，艾曲泊帕联合用药的有效性更高[22]。艾曲泊帕联合rhTPO治疗原发免疫性血小板减少症的临床疗效显著，其既可改善患者的凝血功能，又不会增加不良反应的发生率[23]。50mg是成人患者服用艾曲泊帕的起始剂量，推荐剂量为12.5～75.0mg/d，因其可螯合多价阳离子等，服药前后2h患者应空腹，且不在服药前后4h内使用含钙或铁的产品和补充剂。艾曲泊帕所引发的肝脏毒性和血栓事件不可忽视，不良反应可累及循环、泌尿和消化等多个系统，严重不良反应包括血栓栓塞、剥脱性皮炎、急性肝功能衰竭和急性肾功能衰竭[24]。一项研究不同年龄原发免疫性血小板减少症患者应用艾曲泊帕安全性的研究显示，所有年龄组可观察到血胆红素、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平升高的信号，出现尿路感染和背部疼痛等症状[25]。艾曲泊帕有铁螯合作用，长期应用时需监测铁蛋白水平，避免引起缺铁性贫血；出现缺铁表现或因缺铁导致贫血时，应及时补充外源性铁剂。

海曲泊帕于2021年在中国获批上市，可用于因血小板减少等因素所致的出血风险增加，且既往对糖皮质激素等治疗反应不佳的成人慢性原发免疫性血小板减少症患者的临床治疗。海曲泊帕的初始剂量为2.5mg/d，空腹口服，服用2h后方可进食乳制品和含有多价阳离子的矿物质补充剂。海曲泊帕不仅具有刺激血小板生成的作用，还可全面调节原发免疫性血小板减少症患者的免疫稳态。海曲泊帕的耐受性良好，长期使用可增加并维持血小板计数在所需范围内。海曲泊帕最常见的不良反应包括上呼吸道感染、血小板减少症和泌尿系统感染等[26]。海曲泊帕具有与艾曲泊帕类似的铁螯合作用，故治疗期间也应全程监测患者的铁蛋白水平。

阿伐曲泊帕于2018年由美国食品药品监督管理局批准可用于成人慢性肝病患者血小板减少症的治疗；2019年，其适应证扩大至成人慢性原发免疫性血小板减少症；2020年在中国获批上市。阿伐曲泊帕为口服给药，其可增加正常人群的血小板计数，且不受饮食的影响。一项针对慢性肝病和血小板减少症患者的研究表明，与安慰剂相比，40mg和60mg剂量的阿伐曲泊帕可显著改善患者的血小板计数，且患者的耐受性良好[27]。阿伐曲泊帕的不良反应主要包括发热、恶心、乏力、腹痛、头痛和水肿等。与艾曲泊帕相比，阿伐曲泊帕的肝脏毒性显著降低。研究显示，接受阿伐曲泊帕治疗的健康受试者未发生严重不良事件[28]。体内外研究表明，阿伐曲泊帕的药理活性较艾曲泊帕更强[29]。研究指出，20mg/d剂量的阿伐曲泊帕达到峰值血小板计数较75mg/d剂量的艾曲泊帕高3～5倍[30]。

芦曲泊帕分别于2015年在日本、2018年在美国获批可用于血小板减少症的治疗，于2019年在欧盟获批可用于严重血小板减少症（与计划侵入性手术患者的慢性肝病相关）的治疗。2023年，中国批准其可用于计划接受手术（含诊断性操作）的成人慢性肝病伴血小板减少症患者的治疗。研究发现，芦曲泊帕可促进人CD34+细胞中巨核细胞和多倍体巨核细胞的集落形成[30]。芦曲泊帕的推荐剂量为3mg，1次/d，持续7d。与艾曲泊帕和海曲泊帕不同的是，芦曲泊帕在饮食、矿物质补充剂和抗酸剂的联合用药方面无特别限制[31]。芦曲泊帕的常见不良反应包括头痛、血栓形成及血栓栓塞并发症。在接受侵入性手术的慢性肝病患者和血小板减少症患者中，芦曲泊帕可有效达到并维持目标血小板计数，最常报告的不良事件（>20%）包括术后发热、手术疼痛、手术高血压和天门冬氨酸氨基转移酶水平升高等[32]。

4  小结与展望

经过不间断的深入研发，TPO-RA的治疗效果越来越突出，不良反应越来越小。新一代TPO-RA的不断发展为原发免疫性血小板减少症患者带来新的解决方案，其不断扩大的临床适应证也为各种原因所致血小板减少的治疗提供新思路。此外，TPO-RA与其他药物联合使用可达到减毒增效的目的。期待未来能更深入地探究原发免疫性血小板减少症的TPO-RA最优治疗剂量、联合用药种类、不同TPO-RA之间的转换使用、不良反应及未来预期疗效等。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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