中性粒细胞/淋巴细胞比值与脑梗死患者侧支循环建立的关系

谢荞琎 刘昕 陈云波 罗璨璟 方颖

摘要：目的  分析大脑中动脉M1段重度狭窄或闭塞的患者中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与侧支循环的建立的关系。方法  回顾性收集2019年1月-2022年1月就诊于自贡市第四人民医院神经内科，经DSA检查确诊为大脑中动脉M1段重度狭窄或闭塞的患者142例，根据是否建立侧支循环，分为侧支循环建立组和侧支循环未建立组。应用单因素及多因素Logistic回归分析探讨NLR是否为患者侧支循环建立独立危险因素。采用Spearman相关分析研究NLR与神经功能损伤程度及侧支循环代偿级别的相关性，并根据受试者工作特征（ROC）曲线确定NLR预测患者侧支循环未建立的最佳截断值。结果  单因素分析结果显示，侧支循环未建立组NLR[10.79（7.13，14.63）]高于侧支循环建立组[7.24（5.39，10.41）]，多元Logistic回归分析结果显示，NLR是影响侧支循环建立（OR=1.242，95%CI：1.101～1.402；P<0.01）的独立危险因素。Spearman相关分析显示NLR与NIHSS呈正相关（r=0.576，P<0.01），与侧支循环代偿级别呈负相关（r=-0.303，P<0.001）；ROC曲线结果显示，NLR预测患者侧支循环未建立的临界值为9.365（曲线下面积是0.674，95%CI：0.559～0.788，敏感度61.3%，特异度70.3%）。结论  对于大脑中动脉M1段重度狭窄或闭塞的患者，NLR与侧支循环建立相关，临床工作中，应重视NLR的测定。

关键词：中性粒细胞淋巴细胞比值；脑梗死；侧支循环；大脑中动脉

中图分类号：R743.33                                 文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.015

文章编号：1006-1959（2024）11-0084-05

Relationship Between Neutrophil/Lymphocyte Ratio and the Establishment of Collateral Circulation

in Patients with Cerebral Infarction

Abstract：Objective  To analyze the relationship between neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） and the establishment of collateral circulation in patients with severe stenosis or occlusion of M1 segment of middle cerebral artery.Methods  A total of 142 patients with severe stenosis or occlusion of M1 segment of middle cerebral artery diagnosed by DSA in the Department of Neurology， Zigong Fourth People's Hospital from January 2019 to January 2022 were retrospectively collected. According to whether collateral circulation was established， they were divided into collateral circulation establishment group and collateral circulation non-establishment group. Univariate and multivariate logistic regression analysis were used to investigate whether NLR was an independent risk factor for collateral circulation in patients. Spearman correlation analysis was used to study the correlation between NLR and the degree of neurological impairment and the level of collateral circulation compensation. According to the receiver operating characteristic （ROC） curve， the optimal cut-off value of NLR for predicting the unestablished collateral circulation was determined.Results  The results of univariate analysis showed that NLR [10.79（7.13， 14.63）] in the collateral circulation non-establishment group was higher than that in the collateral circulation establishment group [7.24（5.39， 10.41）].Multivariate logistic regression analysis showed that NLR affected the establishment of collateral circulation （OR=1.242， 95%CI： 1.101-1.402; P<0.01）. Spearman correlation analysis showed that NLR was positively correlated with NIHSS （r=0.576， P<0.01） and negatively correlated with collateral circulation compensation level （r=-0.303， P<0.001）. ROC curve results showed that the critical value of NLR for predicting unestablished collateral circulation was 9.365 （area under the curve was 0.674， 95%CI：0.559-0.788， sensitivity was 61.3%， specificity was 70.3%）.Conclusion  For patients with severe stenosis or occlusion of the M1 segment of the middle cerebral artery， NLR is associated with the establishment of collateral circulation. In clinical work， attention should be paid to the determination of NLR.

Key words：Neutrophil/lymphocyte ratio;Cerebral infarction;Collateral circulation;Middle cerebral artery

急性脑梗死（acute cerebral infaractiong， ACI）又称急性缺血型脑卒中（acute ischemic stroke， AIS），是我国最常见的脑卒中类型，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点，其发病率呈上升趋势[1]。AIS的治疗关键在于尽早开通闭塞血管、恢复血流以挽救缺血半暗带组织[2]。研究表明[3]，侧支循环的建立，可以不同程度的改善血流，维持灌注，拯救缺血半暗带，限制梗死的体积，改善脑梗死患者的神经功能缺损及预后情况。近年来研究表明[4，5]，侧支循环的建立与炎症反应有关。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）作为一种新型炎症标志物，获取容易，反应快速，价格低廉，常被用于衡量脑损伤的非特异性炎症[6]。既往研究表明，NLR与脑梗死出血转化[7]、卒中相关肺炎[8]、卒中后抑郁[9]、谵妄[10]等脑梗死不良结局和并发症关系密切。然而NLR与脑梗死患者侧支循环的关系仍有待进一步研究。本研究旨在分析NLR与大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者侧支循环的建立的关系，为临床诊疗提供指导。

1资料与方法

1.1一般资料  回顾性收集2019年1月-2022年1月就诊于自贡市第四人民医院神经内科，经DSA检查确诊MCA重度狭窄或闭塞的患者142例。其中男92例，女50例；年龄36～89岁，平均年龄（66.41±10.13）岁；高血压94例，糖尿病72例，冠心病40例，吸烟75例，饮酒50例；MCA重度狭窄88例，MCA闭塞54例。根据ASITIN/SIR 侧支循环评估系统分级将0级定为侧支循环未建立组，1～4级定义为侧支循环建立组。本研究已通过自贡市第四人民医院伦理委员会审批（批件编号：2022-063），免知情。

1.2纳入与排除标准  纳入标准：①符合《中国AIS诊治指南2018》中有关AIS的诊断标准[2]；②经DSA检查存在单侧MCA主干（M1）狭窄≥70%；③首次发病3 d内入院；④入院后24 h内完成血常规及生化检测。排除标准：①颈内动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎基底动脉狭窄≥50%的患者；②心源性栓塞；③接受静脉溶栓或血管内治疗患者；④出现严重并发症危及生命，预期生存时间<3个月者；⑤基本资料或病历信息不全者。

1.3方法

1.3.1资料收集  收集所有纳入者的一般资料，包括性别、年龄、高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史、饮酒史、基线NIHSS评分、收缩压、舒张压、尿酸、静脉血糖、血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，血管狭窄程度（重度狭窄/闭塞）、侧支代偿等级（0～4级）等，并根据中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值计算NLR值。

1.3.2 DSA 检查方法  采用德国西门子Artis Zeego Ⅲ型医用血管造影X射线机进行DSA检查。由专业介入医师经股动脉插管做全脑血管造影。由两位经验丰富的神经内科介入医师对患者的脑血管造影影像结果进行分析，血管狭窄程度的测量参照北美颈动脉内膜切除法（NASCET 标准）[11]：脑动脉狭窄率=（1-脑动脉狭窄部位最小径/脑动脉正常血管内径）×100%，狭窄率70%～99%为重度狭窄，100%为完全闭塞。

1.3.3侧支循环代偿程度评估方法  根据ASITIN/SIR侧支循环评估系统分级方法[12]将侧支循环分为0～4级。0级：没有侧支血流到缺血区域；1级缓慢的侧支血流到缺血周边区域，伴持续的灌注缺陷；2级：快速的侧支血流到缺血周边区域，伴持续的灌注缺陷，仅有部分到缺血区域；3级：静脉晚期可见缓慢但是完全的血流到缺血区域；4级：通过逆行灌注，血流快速而完全地灌注到整个缺血区域。0～1级为侧支循环较差，2级为侧支循环中等，3～4级为侧支循环较好。

1.4统计学方法  应用SPSS 23.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann Whitney U检验；计数资料以（n）或（%）表示，组间比较采用χ2检验；应用单因素及多因素Logistic回归分析探讨NLR是否为患者侧支循环建立的独立危险因素，采用Spearman相关分析研究NLR与神经功能损伤程度、侧支循环代偿级别的相关性，并根据受试者工作特征（ROC）曲线确定NLR预测患者侧支循环未建立的最佳截断值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1影响大脑中动脉M1段严重狭窄或闭塞患者侧支循环建立的单因素分析  142例患者中，111例患者建立了侧支循环，31例患者未建立侧支循环。侧支循环建立组与侧支循环未建立组患者糖尿病、血清总胆固醇、NLR比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组性别、年龄、高血压、冠心病、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、血尿酸、静脉血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血管狭窄程度、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2影响大脑中动脉M1段严重狭窄或闭塞患者侧支循环建立的多因素分析  根据单因素分析结果，将糖尿病、血清总胆固醇、NLR导入二元Logistic回归分析，结果显示糖尿病、血清总胆固醇、NLR是影响侧支循环建立的独立危险因素，见表2。

2.3 NLR与神经功能损伤程度、侧支循环代偿程度的相关性分析  Spearman相关分析显示NLR与NIHSS呈正相关（r=0.576，P<0.05）；NLR与侧支循环代偿级别呈负相关（r=-0.303，P<0.05）。

2.4 NLR对患者侧支循环未建立的预测价值  ROC曲线结果显示，NLR预测患者侧支循环未建立的临界值为9.3654（曲线下面积是0.674，95%CI：0.559～0.788，敏感度61.30%，特异度70.30%），见图1。

3讨论

静脉溶栓治疗及血管内治疗是AIS患者早期治疗有效的方法之一[2]，但受各地医疗体系、医疗质量、医疗资源分布配、经济等因素影响，对医疗条件相对不发达的地区而言，并非所有AIS患者都能接受早期静脉溶栓治疗或血管内治疗。侧支循环作为脑梗死治疗的新途径，是影响脑梗死预后的重要因素。良好的侧支循环有助于血管再通，减轻神经功能缺损程度，改善预后，降低复发风险[2]。本研究通过对142例大脑中动脉M1段重度狭窄或闭塞的AIS患者NLR分析发现，NLR是影响侧支循环建立的独立危险因素，NLR对侧支循环建立有一定的预测价值。NLR越高的患者，神经功能损伤程度越严重，侧支循环代偿级别越低。并且，NLR是影响预后的独立危险因素。

炎症反应贯穿脑梗死的全过程[13]。脑梗死发生后，NLR水平快速变化[14]。中性粒细胞在脑梗死发生后15 min开始上升，于1～3 d达到高峰，此后逐渐下降[15]。而淋巴细胞则在脑梗死发生后减少，于1～2 d达到峰值[15]。故本研究选取了首次发病3 d内入院的脑梗死患者为研究对象，以入院后24 h内获得的NLR为研究指标，探讨NLR与侧支循环的关系。有研究表明[16]，我国健康成年人的NLR正常范围为0.88～4.00。本研究中脑梗死患者NLR平均值高于健康人群，这与许向军等[17]的研究结果相似。

脑梗死发生后，中性粒细胞与血小板、凝血因子相互作用，使微血管的形成增加，导致微血管闭塞[17]。中性粒细胞还通过一些炎性介质[如基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9， MMP9）、自由基、蛋白水解酶等]的释放造成继发性损伤，导致血脑屏障破坏，加重脑水肿及脑组织损伤的发生，加重神经功能损伤[18，19]。尽管有研究认为脑梗死发生后中性粒细胞会进入脑实质，但Enzmann G等[20]认为，中性粒细胞进入缺血脑实质的数量远比之前认为的要少。这提示在脑卒中发生后，中性粒细胞可能不是通过直接作用于脑实质，而是通过作用于血脑屏障和神经血管单元来影响脑梗死的进展。值得注意的是不同的淋巴细胞类型在脑梗死中发挥不同的作用[21]，一些促炎症淋巴细胞如辅助性T细胞1型、17型可加重脑损伤，而调节性T细胞则具有保护作用[22]。NLR反映了炎症反应与免疫之间的关系，较单一中性粒细胞或淋巴细胞更能反映AIS患者炎症状态[23，24]。来源于中性粒细胞的MMP9与血管平滑肌、内皮细胞和炎性细胞的迁移增殖和凋亡有关[25]，可以刺激血管内皮生长因子释放，促进侧支循环形成[26]；但MMP9具有多重性，在脑梗死后期主要发挥神经血管重塑和血流恢复的重要作用，在脑梗死发生早期主要充当促炎因子[27]。这可能是NLR是影响侧支循环建立的原因之一。同时，淋巴细胞分泌包括血管内皮释放因子在内的几种细胞生长因子，能促进成纤维细胞的生成[28]，促进血管重塑和侧支循环的生成。对于高NLR患者而言，早期较高的中性粒细胞水平和较低的淋巴细胞水平可能会抑制侧支循环的建立。本研还发现NLR水平与侧支循环等级负相关，与神经功能损伤程度呈正相关。李易蒸等[29]同样发现NLR是是侧支循环建立的危险因素，但NLR影响侧支循环的机制还有待进一步探索。此外，还有研究表明[30]特定的单克隆抗体对中性粒细胞的调控可能成为减轻再灌注损伤的潜在治疗靶点，这也为临床改善AIS预后提供了新的诊疗思路。

ROC曲线分析显示NLR预测患者侧支循环未建立的AUC为0.674，说明NLR对患者侧支循环未建立有一定的预测价值，但预测价值有限。这可能与外周NLR仅仅部分反应了外周免疫系统对缺血性脑组织的作用，没有考虑到脑实质内免疫细胞的实际数量、中性粒细胞及淋巴细胞的异质性等因素有关，在今后的研究中，可进一步探讨。

综上所述，NLR与大脑中动脉M1段重度狭窄或闭塞患者侧支循环建立具有显著相关性，是侧支循环建立及预后独立危险因素。越高的NLR，侧支循环代偿级别越低，神经功能损伤程度越严重。这为AIS患者侧支循环建立提供了诊疗的新思路，临床工作中可通过对NLR的监测调整制定适宜的诊疗方案。本研究作为单中心回顾性研究尚存在一些不足，今后的工作中可以扩大样本量，采用多中心合作的前瞻性研究进一步动态探索NLR与侧支循环的关系。

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