基于MRI影像组学在乳腺癌分子分型的研究进展

摘要：乳腺癌严重影响女性身心健康，是女性最常见的恶性肿瘤，其依据病理不同进行分子分型，早期识别病理分型和靶向治疗是改善患者预后的关键。病理虽为金标准也存在一定不足，如操作的有创性、标本取材的局限性以及检测时间要求的限制性。影像组学通过深度挖掘影像图像多维度特征，将肿瘤的异质性进行量化处理，采用一种无创性、简便的方法对肿瘤的生物学特性进行综合评价，在乳腺癌分子分型的发现、预测淋巴结转移、制订治疗方案、评估治疗效果、判断患者预后等方面已得到广泛应用。现拟基于MRI影像组学特征对乳腺癌分子分型的应用现状进行综述。

关键词：乳腺癌；分子分型；影像组学；磁共振成像

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.02.004

中图分类号：R44文献标志码：A文章编号：1674490X（2024）02-0021-08

Advances on MRI radiomics in molecular typing of breast cancer

LI Hao1，2， HOU Yan1， YIN Xiaoping1，3

（1. Department of Radiology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China; 2. NO.1 Department of Ultrasound， Baoding NO.1 Central Hospital， Baoding 071000， China; 3. Hebei Key Laboratory of Precise Imaging of Inflammation Related Tumors， Baoding 071000， China）

Abstract：" Breast cancer is the most common malignant tumor in women， which seriously affects the physical and mental health of women. Molecular classification according to pathology， early identification of pathological classification and targeted" therapy play a decisive role in ameliorating prognosis of patients. Although pathology is the gold standard， there are some shortcomings， such as the invasiveness of operation， the limitation of sampling and the limitation of testing time. By deeply mining the multi-dimensional features of the image， radiomics quantifies the heterogeneity of the tumor， and uses a non-invasive and simple method to comprehensively evaluate the biological characteristics of the tumor， it has been widely used in the discovery of molecular classification of breast cancer， prediction of LNM， formulation of treatment plan， evaluation of treatment effect， prognosis of patients and so on. In this paper， the application of molecular typing of breast cancer based on MRI radiomics"characteristics is reviewed.

Key words： breast cancer; molecular typing; radiomics; magnetic resonance imaging

2020年，全球女性乳腺癌新发病例高达226万，首次超过肺癌成为最常见的癌症，死亡病例179万，是导致女性死亡的首要原因［1］。在中国，无论城市还是农村地区，乳腺癌均列居女性癌症发病谱第1位，女性癌症死亡谱前4位，也是仅次于肺癌的最常见癌症类型［2］。女性乳腺癌是一类由多因素共同作用，且历经多阶段发展形成的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。目前国内外证据显示，其主要因素包括个体疾病史、女性月经史、是否参与母乳喂养、是否有肿瘤家族史和不良生活方式以及职业暴露等［3-4］。随着乳腺癌每年新发患者的快速增长，早发现、及时诊断与精准治疗显得愈发重要。目前乳腺癌病理虽然作为诊断的金标准，也存在着一定不足，如操作的有创性、标本取材的局限性以及检测时间要求的限制性等。影像学检查是乳腺癌无创检查的重要手段，常用的影像诊断方式主要包括乳腺钼靶、超声、MRI及PET/CT等。然而传统的影像检查只能显示肉眼可见的特征，如病灶位置、范围，边缘光整程度，侵袭程度（与其周围组织间的关系），病灶的血流动力学特征（强化的方式）等。此外，不同的诊断科医师对同一病灶的诊断也存在主观上的差异。影像组学的概念在2010年由Gillies等［5］首次提出，采用一种无创性、简便的方法对肿瘤生物学特性进行综合评价，即通过从影像中高通量提取大量影像信息，深度挖掘影像图像多维度特征。其主要步骤包括影像资料数据的收集、感兴趣区域（region of interest， ROI）的准确分割、特征提取筛选和特征模型的建立［6］。目前在乳腺癌方面的研究多集中在鉴别肿瘤良恶性、区分病理分型、预测淋巴结转移、判断患者预后等，还有学者利用影像组学与基因学数据、病理学及免疫组化（Immunohistochemistry， IHC）的检测结果等指标结合，更深入地对乳腺癌患者进行全方位的研究。本文基于MRI影像组学特征对乳腺癌分子分型应用现状进行综述。

1乳腺MRI多模态诊断

乳腺影像组学数据的基础是乳腺MRI影像，乳腺MRI检查的优势在于敏感性高，能显示多病灶、多中心或双侧乳腺癌病灶，并能同时显示肿瘤与胸壁的关系、腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis， ALN）情况等，为制订手术及放（化）疗方案提供更可靠的依据［7］。乳腺MRI包括多种序列，其中T2WI具有信号强度与潜在形态直接相关，无需使用造影剂便可提供有用的图像信息［8］，其模型也运用于不同的分子亚型的预测。DCE-MRI是乳腺MRI检查中常用的一种序列，它不仅提供病灶清晰的形态学方面特征，还可以通过强化方式反映肿瘤的血流灌注，提供有关新生血管的信息，并将其作为肿瘤的特定特征［9］。除了以上序列外，还有弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI），时间—信号强度曲线以及波谱等。如今，MRI技术已成为乳腺癌患者术前计划制订、乳房三维重建、新辅助治疗疗效评价等临床治疗方案中高灵敏度的成像方式之一。

2MRI影像组学在乳腺癌分子分型研究进展

尽管不同乳腺癌患者在组织学形态和肿瘤分期方面如出一辙，但因肿瘤在分子水平上的高度异质性，导致其所表现出的生物学行为、对治疗的反应应答和预后有可能迥然不同［10］。因此，肿瘤内的异质性对生物标志物的表征和治疗选择提出巨大挑战。

乳腺癌分子分型的概念最早由Perou等［11］提出，雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）和人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）和Ki-67是决定乳腺癌分型的主要因素。Goldhirsch等［12］在国际乳腺癌会议上建议用乳腺癌的分子分型代替病理分型，结合ER、PR、HER-2和Ki-67增殖指数，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性、三阴性（triple negative breast cancer， TNBC）共4种分子分型。传统的IHC主要是通过对穿刺或切检的小样本进行分析，取材位置单一，取材量少，导致无法研究肿瘤全貌，丢失部分肿瘤异质性的信息，在临床工作中关于病理学诊断有时会出现IHC和荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测HER-2受体表达状态不一致的结果，或IHC和FISH都无法确定HER-2受体表达状态，还会出现术前穿刺切检标本与术后大体标本的分子分型不一致的情况［13］。应用影像组学方法无创预测乳腺癌分子分型是近年来的研究热点。

Castaldo等［14］从定量的角度评价几种标准化技术预测ER、PR、HER-2表达状态。共研究91例浸润性乳腺癌T1WI、DCE-MRI的肿瘤影像档案影像特征，并与肿瘤基因组图谱中的乳腺浸润癌miRNA表达谱相关联。研究三种机器学习技术（随机森林、支持向量机和朴素贝叶斯）区分分子预后指标，并获得预测ER阳性与阴性、PR阳性与阴性、HER-2阳性与阴性的ROC曲线下面积（area under the cure，AUC）分别为86%、93%和91%。表明影像组学特征能够区分主要的乳腺癌分子亚型，并可能为推进精确医学提供潜在的成像生物标志物。Leithner等［15］从91例乳腺癌患者的DWI中提取影像组学特征评估乳腺癌的受体状态和分子亚型，发现表观扩散系数图（apparent diffusion coefficient，ADC）的影像组学特征在评估乳腺癌受体状态和分子亚型方面，具有较高的诊断准确性。特别是针对Luminal B型乳腺癌的评估较高，准确度可达100%。

Wang等［16］回顾性研究221例在新辅助化疗前接受乳腺MRI的患者，其中Luminal A型63例，Luminal B型103例，HER-2过度表达型30例，TNBC型25例。在DWI上提取影像组学特征，应用Fisher判别模型自动区分TNBC患者和非TNBC患者。该模型对TNBC患者和非TNBC患者的判别准确率为95.4%，结果表明乳腺病变DWI表现出不同的影像组学特征，有助提高TNBC的诊断能力。

由于肿瘤空间异质性的存在，很多学者在研究肿瘤内部的同时，也着眼于肿瘤周围组织，开拓一种“瘤体内部结合肿瘤周围组织”（简称“瘤内和瘤周”）的研究模式，甚至将瘤周范围扩展至更大，已取得初步成果，这种崭新模式将为肿瘤的研究提供更多维度的信息。

Fan等［17］将瘤内和瘤周DCE-MRI图像分解为三部分（分别代表血供程度、快流动力学和慢流动力学），建立模型预测乳腺癌的分子亚型。结果显示，与快流动力学相关的肿瘤亚区在区分4种分子亚型患者的亚区中表现最佳，AUC为0.832。表明基于图像时间序列信号分解的瘤内和瘤周异质性的影像组学分析有可能更准确地识别肿瘤的动力学特征，并作为一种有价值的临床标志物提高乳腺癌亚型预测。由于TNBC较其他分子亚型更具侵袭性，预后更差，且更易发生远处转移，因此对TNBC的早期诊断更加重要。陆欢等［18］选择143例乳腺癌患者，采用3D-slicer软件在增强第一期勾画病灶，ROI区域选择体向肿瘤外扩5 mm，进而提取特征建立模型，结果显示，瘤内、瘤周及二者联合模型的AUC分别为0.74、0.71、0.81；灵敏度分别为0.83、0.67、0.83；特异度分别为0.64、0.83、0.83，得出联合DCE-MRI瘤内和瘤周影像组学特征可以很好地区分TNBC肿瘤和非TNBC肿瘤。Xie等［19］对134例浸润性导管癌患者进行回顾性研究，利用多参数MRI和全肿瘤直方图分析，确定TNBC乳腺癌成像生物标志物，并与其他分子亚型进行比较，结果显示，MRI多参数图上基于关键点中心点全肿瘤直方图的特征有助于评估乳腺癌的生物学特性；基于中心点直方图的纹理分析可以预测乳腺癌的分子亚型，DCE-MRI和中心点DWI联合模型可以更好地帮助识别TNBC。

在HER-2阳性乳腺癌方面，有研究［20］联合DCE-MRI图像上瘤内和瘤周（4 mm）影像组学特征模型在预测HER-2状态方面诊断性能最佳；此外，该研究还显示联合模型对Ki-67状态也具有良好的预测性能，提示基于DCE-MRI的瘤内和瘤周影像组学特征有助于识别HER-2和Ki-67状态。还有研究提取209例乳腺癌患者的DCE-MRI上瘤内和瘤周（3、6、9、12、15 mm）纹理特征，结果显示，与瘤内特征比较，9～12 mm范围内的瘤周纹理特征能更好地鉴别HER-2阳性乳腺癌患者。Braman等［21］还通过与病理免疫反应的定量比较，利用瘤内和瘤周相结合的结构模式对FISH检测中HER-2呈2+的乳腺癌患者进行放射基因组分型，将放射基因组分型应用于评估对特定靶向治疗的反应，以及通过与相应活检样本的形态学关联证实放射基因组特征，探索这种独特的放射特征的潜在生物学基础，结果显示，在验证集中瘤内和瘤周特征与HER-2靶向治疗的应答AUC为0.80，提示显著相关。乳腺MRI的背景增强水平较高，有可能早期发现和预测乳腺癌的风险。但是关于乳腺MRI中的背景实质增强水平（background parenchymal enhancement， BPE）与乳腺癌是否存在之间的关联，目前研究结果不一致。

Dilorenzo等［22］研究乳腺癌不同分子亚型间MRI的BPE分布，探讨其在IHC结果和受体模式（ER、PR、HER-2）方面的差异。对82例乳腺癌患者根据其分子亚型分为5类：Luminal A、Luminal B HER-2阴性、Luminal B HER-2阳性、HER-2过表达型、TNBC。采用Logistic回归分析患者绝经状况、病灶直径、年龄等因素与BPE相关性，结果显示，在所有BPE患者中，轻度BPE的患者可能发生Luminal B或HER-2阴性肿瘤，而BPE明显的患者则可能发生TNBC乳腺癌，但仍需对更大的序列进行进一步研究才能证实这一假设。有学者［23］还研究在中危人群和高危人群中DCE-MRI定性和定量BPE与乳腺癌的相关性。可以说BPE可作为乳腺癌分子亚型的影像桥梁发挥着关键作用，从而在乳腺MRI和定向筛查中提供辅助信息。

以上研究结果表明，在预测分子分型方面，DCE-MRI、DWI或其定量图以及BPE等影像组学特征，具有较好的诊断效能。

3乳腺癌影像组学在其他方面的研究

3.1乳腺癌淋巴结转移预测

由于乳腺癌影像组学的无创性、简便等优势，可对肿瘤的生物学特性进行综合评价，近年来在预测淋巴结转移，制订治疗方案、评估治疗效果、判断患者预后等方面已广泛应用。

乳腺癌的TNM分期对其治疗方案的选择及预后具有重要意义。其中N分期主要依据患者的ALN转移状态确定。前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy， SLNB）是临床评估ALN转移的金标准［24］，它指导着肿瘤医师对乳腺癌患者实施ALN切检、手术和后续治疗的决策。但SLNB为有创检查，可引起神经损伤、上臂麻木、淋巴水肿等并发症［25-26］，而且假阴性率高受到诟病，此外，由于冷冻切片等待时间长，手术时间不可避免地延长，效率低。因此，准确评估ALN转移状态可以优化治疗策略，降低复发风险。然而，目前尚缺乏术前准确预测ALN转移状态和无病生存率的非侵入性工具。

影像组学可通过特征提取预测恶性肿瘤的生物学行为，近年来，已有研究证实影像组学在预测ALN转移方面具有良好的性能，其准确度达77%～89.5%，可作为评估乳腺癌N分期较为可靠的无创手段，成为学术研究热点［27］。

邢滔等［28］、夏旭东等［29］的研究一致表明，熵对乳腺癌ALN转移的预测效能最优。Yu等［30］通过回顾性分析4家医院（共1 214例）早期乳腺癌患者的MRI影像资料（包含DCE-T1WI、T1WI和DWI的ADC图）进行一项多中心研究，构建4种模型，即Lasso-Logistic回归模型、Lasso-SVM模型、RF-Logistic回归模型和RF-SVM模型预测ALN转移；最终该研究结果显示，Lasso-Logistic回归模型训练组和验证组中的AUC分别为0.880和0.850，在预测早期乳腺癌ALN转移方面能力最强。Tang等［31］的研究构建和验证了DCE-MRI评估ALN转移的模型，从判别能力和临床效益分析模型的性能，提出6个与ALN转移有关的影像组学特征，在有ALN转移和无ALN转移的患者间差异有统计学意义。在训练和验证集中，影像组学模型的AUC分别为0.990、0.858，通过决策曲线分析，证实影像组学特征可提供更多的临床益处。

以上这些研究表明，基于影像组学模型可以成功地诊断乳腺癌患者的ALN状况，发现早期的淋巴结转移，会减少不必要的穿刺活检等有创操作的可能。及早判断ALN状态与早期乳腺癌患者手术干预息息相关，还可以帮助临床医生为早期乳腺癌患者选择个性化的治疗方案，并且建立临床结合影像组学诺模图可更好对患者进行无病生存率预测。

3.2乳腺癌新辅助治疗评估

乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant or primary chemotherapy，NAC）是局部进展期乳腺癌的常用治疗方法，作为具有特定IHC特征癌症的一线乳腺癌治疗方法，目前已经获得显著的认可［32-33］。然而，患者对NAC的反应差异很大。据估计，2%～30%患者没有从这种治疗中受益，只有高达30%～50%患者达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）［34］。即为原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性，对于大多数癌症来说，获得pCR是无病生存率的良好预后指标，因此通常用作治疗成功的替代终点，也是肿瘤治疗想要达到的理想目标。

DCE-MRI 能在形态学改变前反映病变组织的病理生理变化［35］，因此在评价组织微循环状态方面有一定优势，也是评估疗效最灵敏的方法之一［36］，故被更多学者应用于新辅助化疗后pCR的预测。

Caballo等［37］通过对治疗前获得的DCE-MRI图像进行影像组学分析，确定NAC后达到pCR的患者。采用251例乳腺癌患者的DCE-MRI预处理图像，分割瘤内和瘤周区域共提取348个放射特征，结果显示在完全应答者和非完全应答者之间影像组学表现差异有统计学意义。此外，根据分子分型训练的模型在对pCR型和非pCR型病例进行分类时取得很高的性能。因此，他们可能有助于根据治疗前预测的反应水平对患者进行分层，等待更大规模的前瞻性队列的进一步验证。

基于乳腺MRI影像组学特征可用于了解乳腺癌患者NAC后肿瘤血供改变、肿瘤消退模式、判别pCR患者，有助于临床医师制订决策，指导修正手术和放化疗方案等，为乳腺肿瘤早期预测提供良好的参考价值。

3.3影像组学与乳腺癌的远期疗效分析

乳腺癌的治疗不仅依靠手术与药物的治疗，其疗效的判断也是临床关注的焦点，也是临床医生选择治疗方案的重要依据。如果乳腺癌患者术前分期MRI的影像组学特征可以用来预测患者的预后，那将对临床以及患者带来极大益处，而MRI的无创性、低成本成为最大优势。以上关于乳腺癌的定量影像组学预后模型可能对精确医疗有很大帮助，并且影响治疗方案的制订。Park等［38］希望通过建立基于术前MRI的影像组学特征，以评估浸润性乳腺癌患者的无病生存率，并进一步建立包含影像组学特征、MRI表现和临床病理结果的影像组学正常图，用于个体化的术前复发预测。得出结论：影像组学特征是评估浸润性乳腺癌患者无症状生存时间的独立生物标志物。结合影像组学诺模图，能够提升无病生存率估计能力。

3.4影像组学联合其他组学的研究

随着影像组学的快速发展，也推动了多学科的交互。将组学与病理学、免疫学、遗传学相结合，可以提高诊断和疗效预测模型的准确性，同时可以在分子病理学层面更深入地研究其机制，具有巨大的发展潜力。

4小结

影像组学既包含传统影像学的便捷性、成本较低等优势，又规避了病理学有创性的不足，近年来在临床医学及影像医学的研究中广泛应用。随着大数据库的建立，多模态影像的研究取得了初步发展，影像组学作为医工结合的新兴领域，通过量化数据全方位、多维度研究肿瘤的特征，避免主观判断的误差，仍然存在一定的不足：（1）尽可能实现资源共享，使数据多中心、多元化；（2）开发出兼容性更强的分割算法，适用于各类医学影像资料，如超声、钼靶等，使图像分割可重复性更强；（3）在乳腺癌HER-2低表达状态影像组学的研究尚且不多，可以寻求更多的组学特征以供进一步研究。

目前关于影像组学的研究对象、研究方法以及研究目的不尽相同，并且已呈现“百花齐放，百家争鸣”的态势，这种直接从影像图像鉴别肿瘤的方法可以减少不必要的有创性检查，使这些患者群体受益，也势必会成为临床实践工作中的有益补充，为患者临床治疗和预后提供强有力支持。

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（责任编辑：高艳华）