IgG4相关消化系统疾病临床误诊分析

张春霞,马 曦

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种免疫介导的慢性炎症、纤维化疾病,可累及多个器官,确诊前症状常持续数月或数年[1]。该病主要表现为病变器官肿大和血清IgG4升高,病理以IgG4(+)浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润,可伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润[2]。IgG4-RD无诊断金标准,易与实体肿瘤、慢性感染等混淆,易误诊漏诊,需结合临床症状、实验室检查、病理、影像学检查结果等综合判断。本文回顾性分析我院2021年1月—2023年6月确诊为IgG4相关消化系统疾病9例的临床资料,探讨其临床特点和误诊原因,为减少误诊提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组9例,男8例,女1例;年龄56～78岁;否认吸烟、饮酒史。2例有高血压及高脂血症史,否认冠心病、糖尿病、肿瘤、慢性感染等病史。病程2个月～1.5年。确诊前入院次数1～4次。

1.2 临床表现

本组4例因黄疸入院,伴皮肤瘙痒;4例以腹痛为主要表现,上腹部阵发性隐痛为主,其中1例伴有腹泻,1例伴有发热;1例以腹痛腹泻、反复发热为主要表现,病程1年余,曾多次予止泻、抗感染等治疗,症状反复。9例查体均生命体征平稳,4例有皮肤巩膜黄染;全身浅表淋巴结未触及;腹平软,5例有上腹部轻压痛,无明显反跳痛,未触及包块。

1.3 实验室检查

本组8例IgG4升高(5.6～11.7 g/L),1例IgG4正常。3例癌胚抗原(5.45、6.02、5.73 μg/L)及癌抗原125(51.6、78.7、54.3 U/mL)升高,2例CA199升高(68.4、78.9 U/mL),2例抗核抗体升高(71.2、44.8 U/mL),2例类风湿因子升高(118、78.1 Ku/L),3例肝功能异常(天冬氨酸转氨酶158 U/L及总胆红素97.8、78.2 μmol/L),2例甲状腺功能异常(游离三碘甲状腺原氨酸3.1、2.9 pmol/L),2例血糖升高(7.8、9.1 mmol/L),2例淀粉酶及脂肪酶升高(淀粉酶325、612 U/L及脂肪酶577、633 U/L)。

1.4 影像学表现

4例腹部CT示胰腺肿大、胰管扩张,2例胰腺呈“腊肠样改变”,2例合并胰腺炎改变,1例有腹主动脉下段及双侧髂总动脉周围软组织信号影包绕,1例有甲状腺肿大;3例腹部CT示胆总管狭窄;1例腹部CT示肝门区及胆囊窝区肿块;1例腹部CT示回盲部及回肠近段肠壁增厚。行肠镜检查6例中1例示回肠末段及回盲部炎性病变。行超声胃镜检查4例中3例示胰腺占位性病变。行经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)5例,3例胆总管狭窄,1例胆总管下端狭窄并胆总管结石,1例胆总管轻度扩张;1例PET-CT示回肠远段(第6组)、回盲部及盲升结肠肠壁不均匀增厚,以回肠远段及回盲部为著,代谢活跃;病变肠周、肠系膜区多发小及稍大淋巴结,部分代谢增高,考虑炎性病变可能性大。

2 结果

2.1 误诊情况

5例入院诊断为胰腺癌,3例入院诊断为胆管癌,1例入院诊断为肠道淋巴瘤。疾病初期予对症支持治疗,症状改善,但反复发作。误诊时间为2个月～1.5年。多次就诊当地三甲医院消化内科。

2.2 确诊情况、治疗及预后

本组均行活检,其中5例行经腹超声引导下胰腺穿刺活检,3例行ERCP下胆道活检,1例行肠镜下回肠末端及回盲部活检。病理符合IgG4(+)浆细胞>10/HPF。IgG4(+)浆细胞/IgG(+)浆细胞>40%。结合病史、病理、腹部影像学及IgG4结果,诊断Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)及IgG4相关性胆管炎各4例,IgG4相关性肠炎1例。确诊后所有患者予甲泼尼龙片30～40 mg/d治疗,4例行ERCP胆管支架置入解除胆道梗阻症状。经甲泼尼龙片治疗后1个月,复查IgG4较前明显降低,6个月后复查IgG4及肿瘤标志物均正常,复查腹部CT示肿物较前缩小。2例甲泼尼龙片治疗1年后自行停药,再次出现腹痛、IgG4升高,再次予甲泼尼龙片治疗有效。目前患者均在随访中,无消化道肿瘤证据。

3 讨论

3.1 疾病概述

IgG4-RD好发于中老年男性。胰腺是IgG4-RD最常受累的器官,主要表现为Ⅰ型AIP。该病多表现为无痛性梗阻性黄疸,可伴上腹痛、消瘦等,少数以新发糖尿病为主要表现[3]。本组有2例首次确诊糖尿病。IgG4-RD累及胆道以胆管壁炎症、增厚,IgG4(+)浆细胞浸润及纤维化为主要特征,部分可累及胆囊壁[4],临床上以胆管酶升高、梗阻性黄疸为主要表现。本组4例出现黄疸。目前IgG4-RD的诊断尚无金标准,IgG4相关消化系统疾病只能通过全面的检查来诊断,包括组织学、影像学、血清学、多脏器受累情况及患者对糖皮质激素治疗的反应综合判断[5]。糖皮质激素是目前治疗IgG4-RD的一线药物,用于疾病的诱导缓解及维持治疗[6]。

3.2 临床特点

IgG4-RD目前发病原因不明,可能与患者免疫系统紊乱、淋巴细胞和浆细胞活化、浸润等有关[7]。临床主要表现为病变脏器的瘤样肿大和硬化[8-9]。本文中4例腹部CT示胰腺肿大,胰腺及胆道均有受累表现。大部分IgG4-RD患者血清IgG4升高是该病的重要特征,也是该病诊断的主要血清学指标。少数IgG4-RD患者血清IgG4正常[10]。在本组中,IgG4正常1例。IgG4-RD病理常表现为受累组织中以IgG4(+)浆细胞为主的淋巴细胞、浆细胞浸润[2]。病理是诊断IgG4-RD的“金标准”,对怀疑此疾病者,均应行病理活检,对于一次活检无阳性结果又高度怀疑该病时,必要时可行多次活检。

3.3 诊断标准

IgG4-RD诊断推荐使用日本制订的2020年更新版IgG4-RD综合诊断标准[11]、2019年ACR和EULAR联合制订的IgG4-RD国际分类标准[5]。日本的诊断标准主要涉及影像学、血清学及病理3个方面:累及器官特征性的弥漫性或局限性肿大、肿块形成或结节样表现,血清IgG4浓度升高及病理诊断。本组中8例有胰腺或胆道受累,有血清学IgG4改变,且病理符合IgG4-RD。IgG4相关性肠炎患者腹部CT无明显肿块表现,因起病时表现为腹痛腹泻,以急性胃肠炎给予相应治疗后症状改善,未行进一步检查,后因反复出现腹痛腹泻、发热,完善PET-CT检查无恶性肿瘤证据,查IgG4明显升高,行肠镜及活检后确诊,予甲泼尼龙片治疗后未再出现发热、腹泻腹痛等。

3.4 鉴别诊断

本病需与消化道肿瘤鉴别。Ⅰ型AIP典型的影像学表现为胰腺弥漫性肿大,CT或MR表现为胰腺实质延迟强化,部分出现类似瘤样肿块,易与胰腺恶性肿瘤混淆。IgG4相关性胆管炎影像学表现为胆管壁增厚,管腔光滑、通畅[12]。AIP患者并发胰腺肿瘤的发生率高达7%[13],容易误诊。肿瘤病程呈进行性进展,且患者多有恶病质表现,但IgG4-RD病程较长,常反复,部分患者肿瘤标志物升高,经治疗后可降至正常。本组5例肿瘤标志物升高,在疾病初期易误诊为肿瘤,确诊后予甲泼尼龙片治疗,肿瘤标志物均降至正常。在切除标本中,已经建立了区分癌症和IgG4-RD的组织学标准(所谓的波士顿标准):淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎三种形态学特征[14]。此外,该病还需与干燥综合征、原发性硬化性胆管炎等鉴别。对于发热、CRP升高的患者,应除外感染等相关性疾病[15]。

3.5 治疗及预后

糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物,用于诱导缓解、维持治疗及预防疾病复发。对于IgG4-RD诱导缓解的治疗,推荐以中等剂量糖皮质激素起始[16],维持2～4周,症状改善后规律减量,以最小有效剂量维持治疗。一旦开始糖皮质激素治疗,患者在几天到几周内症状可得到明显缓解。但是起病时有胰腺内分泌及外分泌功能受损等器官功能损害时,一般难以改善。建议以小剂量糖皮质激素维持治疗,停药需谨慎。疾病复发的风险随着起病时受累器官数量和血清IgG4浓度的增加而增高。本组中,患者使用糖皮质激素后症状均得以改善,IgG4及肿瘤标志物水平降低,但2例因症状改善后自行停药,出现反复。生物制剂用于难治、重症及糖皮质激素抵抗或不耐受患者的治疗。对于累及肺、胰腺、胆管等器官的患者,以及出现硬化性肠炎等严重并发症风险的患者,推荐早期应用生物制剂靶向治疗。最常用生物制剂为利妥昔单抗[17]。若患者治疗3个月病情未控制,则需重新考虑诊断。若3个月出现疾病复发,则需加用免疫抑制剂[14]。常用免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等[18]。

血清IgG4水平在有效治疗后下降,但并非所有患者均能恢复正常水平,血清IgG4持续升高是疾病复发的危险信号[19]。为了预防疾病复发,推荐使用小剂量糖皮质激素维持治疗,特别是对于IgG4水平高、多器官受累、有复发史或胆管梗阻的患者。糖皮质激素治疗患者,仍有约30%复发。影响疾病复发的因素包括男性、起病年龄小、病程长、起病时IgG4高水平、未规范治疗等[20]。对于复发患者,糖皮质激素治疗仍有效。本组2例因自行停药,出现疾病反复,但再次使用糖皮质激素后,症状得到改善。

3.6 误诊原因分析

1)临床表现无特异性。该病临床较少见,部分接诊医生诊断经验不足、思维局限,对疾病认识不足;对该病的诊断标准未准确掌握。IgG4-RD为多系统病变,缺乏特异性临床表现。在本组中5例有腹痛,为消化道非特异性症状,易误诊。2)病史询问不详细。接诊医生仅重视消化道症状,未重视其他系统病史采集,是造成误诊的原因之一。对于治疗效果欠佳患者,未重新整理病史资料,进一步完善相关检查。3)过度依赖医技检查结果。IgG4-RD影像学表现易与肿瘤混淆。若对此病不了解或了解不深,仅依据医技检查结果进行诊断,容易误诊。过度重视IgG4指标,本组中有1例IgG4正常,而致误诊;部分患者肿瘤标志物升高,也是造成误诊原因之一。对于疾病初期患者,经对症治疗后症状改善,导致误诊,患者再次出现症状,才进一步检查。

3.7 防范误诊措施

1)加强临床医生对IgG4-RD的认识及学习,熟练掌握IgG4-RD的临床表现、诊断要点、鉴别诊断。当老年男性患者,有腹痛、黄疸等临床表现时,临床医生不仅要考虑多发病、常见病,还应对少见疾病提高警惕,拓宽临床诊断思维。患者疗效欠佳、病情反复时,进一步完善IgG4、增强CT/MRI、病理组织学等检查,仔细鉴别。对于疑难病例,必要时请风湿免疫科等相关科室会诊。加强医技科室医师阅片水平,提高对少见病的警惕性,减少或避免误诊。2)详细询问病史,全面体格检查。详细了解患者的起病、发病过程、规律及特点、治疗过程,有无诱发因素、既往史等。同时要重视腹部及其他系统的查体。3)不过分依赖单一的影像学检查。若患者症状、主诉与检查结果不符,应及时完善相关医技检查,结合各项指标综合判断。4)重视随访工作。确诊患者需长期服用糖皮质激素,易出现各种不良反应,应叮嘱患者定期随访,定期复查,评估治疗效果。若治疗效果欠佳,需考虑更换药物,或重新考虑诊断是否正确。对不能确诊或病情复杂的患者,建议其前往上级医院就诊,积极随访,总结误诊漏诊的经验。

总之,IgG4相关消化系统疾病发病率较低,且缺乏特异性临床表现及检查手段,易误诊。临床医师应提高对该病认识,遇到老年男性患者,出现黄疸、腹痛等消化道疾病时,应警惕IgG4-RD可能,及时完善影像学、IgG4、肿瘤标志物、组织学等相关检查,并结合病史综合分析。对于确诊患者,应积极应用糖皮质激素治疗,定期随访,定期复查血清学及影像学指标,警惕合并肿瘤情况。