内镜治疗原发性甲状旁腺功能亢进的研究进展

杨云飞 综述 谭宇彦 审校

(三峡大学附属第一临床医学院 宜昌市中心人民医院甲乳外科,宜昌 434408)

甲状旁腺病损是导致原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism,PHPT)最主要原因[1]。PHPT大多以甲状旁腺组织良性增生为主,可同时累及单个 (80%)或多个(15%～20%)腺体病变[2],病损甲状旁腺组织通过分泌异常甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)扰乱机体稳态,过度激活内部反馈通路,引发一系列临床症状。传统手术切除是目前PHPT最佳治疗方法[3],然而,技术限制很难实现精细化分离解剖[4],且术后复发等手术并发症[5]问题依旧突出。随着前沿领域不断发展,甲状旁腺精准定位技术已逐渐趋于成熟[6,7],同时,示踪剂应用[8,9]也能辅助术者制定合理、更安全的手术方案。本文对内镜治疗PHPT进行文献总结。

1 PHPT内镜手术适应证和禁忌证

内镜手术自20世纪90年代末问世以来,以独特优势在全球范围内得到应用。在实施操作前,术者应具备良好内镜经验基础[10],同时需严格把握手术指征。由于甲状旁腺内镜术式开展较晚且各家实施路径不尽相同,故手术适应证和禁忌证无统一描述,可参考近年来内镜甲状腺切除手术方案[11]。结合2016年《美国内分泌外科医师协会原发性甲状旁腺功能亢进管理》[12]及现有关于甲状旁腺内镜文献报道[13,14],总结内镜甲状旁腺手术适应证如下:①原发病诊断明确;②甲状旁腺肿瘤直径<2 cm,未受累周围组织;③患者有强烈美容要求,且总体身体状况良好,无器质性功能障碍;④既往无颈部手术、放射史;⑤术前病损甲状旁腺影像学定位准确;⑥难治性继发性甲状旁腺功能亢进[15]。禁忌证:①术前影像学示颈部淋巴结融合固定或广泛转移;②肥胖、颈部相对较短;③异位甲状旁腺;④同时伴有甲状腺癌或甲状腺炎[16]。上述情况可随术式改变进行调整,对于伴有甲状腺癌的患者可视条件行腺叶合并甲状旁腺切除术。

2 PHPT病灶术前定位识别技术

手术的成功实施,术前定位至关重要[17]。目前,尚有多种甲状旁腺非侵入性和侵入性影像学标记技术。①高频超声:非侵入性、无辐射首选结构筛选诊断方法。②核医学显影:利用放射性同位素示踪剂如甲氧异丁基异氰(99mTc-MIBI),分析甲状旁腺功能与活性,构建不同浓度梯度图像区分异常旁腺。③四维计算机断层扫描(4D CT):在不同动力学假设上,依靠特有动态增强特性,区分甲状旁腺与邻近组织结构,在实际应用中单个腺瘤检查敏感性可高达94%[18]。④磁共振动态增强MRI(4D MRI):无电离辐射情况下采集颈部横截面图像,并且具有高量级软组织对比度分辨率。Merchavy等[19]对11例甲状旁腺腺瘤采用4D MRI监测技术,结果显示4D MRI 技术可将识别敏感度提升至100%。上述方法均可以单独或者联合使用。理想情况下,术前定位研究应包括腺体功能及周围区域整体结构信息。联合多影像模式,优化术前过程,再由经验丰富专业影像团队与外科医生共同制定最安全、高效的手术方案。

3 甲状旁腺内镜术中显影技术的应用

甲状旁腺手术成功的关键是明确病灶并完整切除防止复发。为攻克“整块切除”这个难点,甲状旁腺的显影十分关键。下面介绍部分显影技术在甲状旁腺内镜手术中的辅助应用,分为正负显影2个方面。

3.1 正显影技术吲哚氰绿(indocyanine green,ICG)

ICG是一种广泛应用于医学领域的荧光染料,通过静脉注射进入血液循环并与血浆蛋白结合,到达甲状旁腺组织时会融合吸收这种特异性染料,在近红外成像仪器帮助下探测荧光[20],红外光照下甲状旁腺显影,而周围组织则不会被检测。随后,采集完善的图像会通过荧光强弱比值呈现,可判断甲状旁腺血流灌注情况。术中ICG的高敏感性可有效辨别甲状旁腺位置,缩短手术时间、降低术后并发症[21]。

3.2 自体近红外荧光成像(near-infrared fluorescence imaging,NIFI)技术

相较于ICG显影,自体NIFI可避免造影剂注射引起的过敏情况发生。2011年Paras等[22]首次报道甲状旁腺内存在独特自激荧光波长,这种自发荧光团是甲状腺亮度2～10 倍,且在 820 nm 处具有最强荧光亮度[23]和高敏感性[24]。2017年Ladurner等[25]在内镜下对21例使用近红外光甲状旁腺照射探索研究显示,淋巴脂肪、胸腺、肌肉等周围组织均未检测到同源荧光信号,甲状旁腺在近红外光照射下,成像系统信号检测通路显示为蓝色[18]。2019年Serra等[26]动物实验结果显示于近红外光照下,甲状旁腺重量、分泌模式均为未有明显改变,排除机体代谢水平对NIFI光照的影响。2021年Akbulut等[27]将NIFI迭代新旧技术纳入研究,对甲状旁腺形态、显影像素强度、多重亮度梯度进行综合性评估。该技术使外科医生在肉眼观察前识别到20%～67%甲状旁腺,同时联合内镜技术将术后并发症发生率从14%控制到6%。Takahashi等[28]通过实验验证NIFI效果及甲状旁腺有效阳性检出率,在NIFI照射前,温和处理旁腺组织减少组织内出血、精细去除背膜可提高辨别脂肪组织、术中甲状旁腺识别率,减少假阳性结果。1项302例内镜下NIFI识别自身甲状旁腺的meta分析[29]表明,NIFI可获得比肉眼更高识别率,敏感性和特异性可达96% (AUC=0.99),可有效降低与病理报告之间的异质性。Kose等[30]报道增生的甲状旁腺荧光强度大于正常旁腺组织,但也存在甲状旁腺NIFI技术具有异质性显影情况。2023年Seo等[31]报道经口腔前庭入路下联合内镜hANDY-i系统在NIFI视图下成功将2例上下级甲状旁腺区域显影,与预期结果一致,PTH 1个月后恢复至27 pg/ml,证实NIFI技术的有效性。结合既往存在部分文献[24,32]报道甲状旁腺术中未被显影现象,证实无论何时正确使用NIFI技术至关重要,未来仍需进一步合理研究与实验性探索。

3.3 负显影纳米炭(carbon nano-particles,CN)示踪技术

一般来说,上旁腺位置固定且易于识别,但下旁腺多位于真假背膜之间。通过将CN注射到腺叶组织后,纳米炭颗粒会迅速在腺体内和淋巴管组织中积累染色,通过巨噬细胞胞饮作用将微粒转入到毛细淋巴管,选择性标记Ⅵ区及侧颈区直径为120～500 nm淋巴毛细血管,着色差异可暴露出旁腺组织及周围营养供应血管。郭方东等[33]对甲状腺癌经口腔镜下应用CN进行回顾性分析,分为CN组与常规内镜组各40例,CN组甲状旁腺识别率较高(P<0.05),更具有显著优势,术后血钙、甲状旁腺激素均维持在正常水平且高于常规内镜组(P<0.05)。一项meta分析[34]纳入13项共1601例接受纳米炭免染甲状旁腺辨识的相关研究,包括7例RCT、2例队列研究,结果显示应用CN使甲状旁腺识别率提高34%(OR=0.34,95%CI:0.24～0.50,P<0.001),弥补传统亚甲蓝试剂染色甲状旁腺的缺点。与此同时,内镜甲状腺手术较开放术式相比甲状旁腺更易识别[35]。需注意术中在腺叶CN注射时应回抽观察有无新鲜血液,防止注入血管内。

甲状旁腺相关显影技术是在术前定位的基础上,加以术中识别标记。病损甲状旁腺在离体30 min 后,等待甲状旁腺激素(intraoperative parathyroid hormone,IOPTH)快速血浆测量回报结果,间隔15 min后再次回抽静脉血检验术中 PTH水平[36,37],术后12 h内重复测定PTH,以此作为银指标。

4 PHPT内镜手术方法

开阔术野是保障手术安全进行的关键,也能缓解视疲劳、提高术者操作精度。在手术方面,内镜旁腺手术开口更小,手术切口位置更隐蔽,一方面实现颈部无痕美容效果,通过联合显影技术,有效减少手术并发症发生风险,另一方面,内镜具有的“放大效应”也能让甲状旁腺暴露更加清晰。1996年Gagner等[38]首次报道胸锁切迹腔镜甲状旁腺切除术,颈部内镜手术便由此展开,现经不断演化,发展为3种较为常见的入路。

4.1 经口腔前庭入路

经口腔前庭入路是目前唯一能够达到体表完全无痕的甲状旁腺术式,美容效果极大地提高患者生活质量[39,40],缺点是技术难度大,学习曲线长,应用于甲状旁腺切除的临床实践不多,经验相对缺乏。Sasanakietkul等[41]报道6例经口腔前庭入路PHPT切除,PTH由术前(102.15±19.34) pg/ml下降至术中(44.86±10.33)pg/ml,术后30 d PTH、血Ca2+水平均达到正常数值,实现临床生化治愈并取得极佳的美容效果。2017年李瑶等[42]报道国内第1例经口腔前庭入路PHPT手术,术后甲状旁腺激素、Ca2+离子水平均维持在标准范围,在保证安全性基础上提高美容效果。Russell 等[43]报道21例口腔前庭入路PHPT手术,术后仅1例暂时性喉返神经麻痹。赵清泉等[37]报道7例经口腔镜手术治疗甲状旁腺腺瘤,术后3例发生暂时性手脚麻痹。徐飞等[36]通过专用内镜拉钩对7例继发性甲状旁腺功能亢进施行经口腔前庭下全旁腺内镜切除术,同时镜下自体前臂肌肉增生腺体移植,术前后PTH[(2138.9±528.1)pg/ml vs.(4.4±1.9)pg/ml,P<0.001]、血清钙[(2.6±0.2)mmol/L vs.(1.9±0.2)mmol/L,P<0.001]差异有显著性,且术后3个月内回访结果PTH(43.6±24.4)pg/ml均维持在正常水平,证明内镜下自体移植术可有效缓解暂时性低钙血症导致的临床症状,为甲状旁腺组织意外损伤提供补救手段。2021年旷鹏昊等[44]报道5例PHPT经口前庭入路腔镜甲状旁腺切除术,利用观察孔电钩分离颈阔肌,下至胸骨上窝,两侧至胸锁乳突肌,切开颈白线, 外挂2-0缝线悬吊颈带肌和胸甲肌,视野中上甲状旁腺的解剖位置通常位于甲状腺上极后叶,抓钳向内侧缩回腺叶即可露出上甲状旁腺。若腺体较小或不易观察,需游离出甲状腺上级血管,上述空间建立补充步骤与经口腔前庭甲状腺腺叶切除术大致相同[36,39]。由于无需对腺叶内部进行解离,因此,对喉返神经损伤的可能性降低[10],手术时间相应减少。2022年Grogan等[45]报道101例(男16例,女85例)PHPT行经口腔前庭内镜甲状旁腺切除,年龄(54.23±11.0)岁,切除腺体中位数为 1.7 cm (IQR=0.8 cm),67例切除下极甲状旁腺,考虑可能与基因表达存在一定关联[30];99例甲状旁腺切除后PTH立即恢复,手术成功率98%(99/101);仅1例出现暂时性喉返神经麻痹,无永久性甲状旁腺功能减退,以上整体技术操作对术者的经验要求较高。总体而言,基于循证证据说明甲状旁腺切除术的可实施性及有效性,也为后续腔镜甲状旁腺技术发展提供支持。

4.2 经胸乳、全乳晕入路

经胸乳联合乳晕切口入路同样具有良好美容效果及独特路径优势。与经口腔前庭入路一样,可同时行双侧病变切除。主要缺点是操作路径较远、通道游离的创伤较大,且在乳晕旁切口需留有约1 cm手术瘢痕。李帅等[46]对12例肿瘤直径<2 cm的女性患者行全乳晕下甲状旁腺切除术,均顺利完成手术,随访6个月,暂时性旁腺功能减退情况得到缓解,无一例复发。此外,由于胸乳入路相关旁腺切除术研究病例报道较少,手术通路步骤参照Guo等[47]、杨海英等[48]、杨立健等[49]经乳内镜甲状腺切除术:“大”截石位、于患者胸前乳晕上方做一长约10 mm手术切口,皮下注射 50～100 ml膨胀液(肾上腺素盐水)钝性分离拟定游离区域,置入10 mm trocar向上分离甲状软骨,充分显露甲状腺后分离病灶间隙,紧贴腺瘤表面自下向上游离。花苏榕等[50]报道对4例2 cm大小甲状旁腺腺瘤行经胸乳入路经验性切除,采用“逆经口”解剖分离路径下建立皮下疏松组织间隙,上游离至甲状软骨上缘平面,双侧至胸锁乳突肌,纵行切开颈白线,游离患侧颈前肌群并用针式拉钩向外牵开,充分暴露甲状腺,结合术前定位,找到甲状旁腺病变后贴近包膜分离并完整切除。尽管该术式报道例数较少,但经胸乳甲状腺切除术的研究[51]显示,术中误切甲状旁腺的情况较为罕见。该入路甲状旁腺内镜手术可基于胸乳甲状腺切除术精细化解剖路径加以学习补充。对异位甲状旁腺病变而言,经胸乳入路具有良好双侧探查路径与切除优势。

4.3 免充气经腋窝入路

经腋窝内镜甲状旁腺入路可分为充气式和免充气式2种方式,免充气经腋入路相比充气手术方式具有更清晰术野,更顺畅操作空间等[52]。目前仅有个例免充气经单侧腋窝入路治疗PHPT报道[50],融合免充气经腋窝内镜甲状腺切除术(transaxillary gasless endoscopic thyroidectomy,TGET)[53]和免充气经腋窝PHPT手术经验如下:于环乳房外缘褶皱与腋前线、腋中线间选择3～4 cm“零线切口设计”,使用专用拉钩对皮瓣及皮内组织进行机械牵引提拉,电刀游离出正常皮下组织与肌肉之间疏松结缔组织间隙,皮瓣充分游离后切口上面2～3 cm处置入5 mm trocar,于胸锁乳突肌胸骨头和锁骨头间隙,显露出“锁骨上小窝”游离出此间隙,寻找带状肌外侧缘,游离出深面间隙可找到甲状腺,掀起甲状腺使患侧甲状旁腺完全暴露。TGET对单侧病变较为合适,皮瓣区域较小、肌肉间隙操作,可减少术后不适感,且不影响日后对侧腺叶手术机会。TGET缺点在于难以切除低位,尤其是位于胸骨、锁骨水平后下方的病变。

5 PHPT内镜手术并发症

颈部内镜手术具有独特优势性,手术并发症不容轻视[54]。由于甲状旁腺位置特殊性,如若在不完全游离甲状腺或观察不详情况下贸然分离旁腺极有可能损伤深部喉返神经。同时对于病变位置较低的下位旁腺也不易分离,因此,需要评估选择合适的内镜手术方式。目前,颈部内镜手术并发症常见以下几种。①皮下气肿:远程内镜入路多器械隧道和侵袭性软组织剥离损伤相比传统术式更易发生皮下气肿,通常发生在颈部、面部和上胸部。经口甲状腺切除术中皮下气肿发生率为2%～10.8%[55～57]。Bhandarwar等[58]报道27例充气式经腋窝PHPT,约19%(n=5)的患者术后皮下会出现肿胀。②喉返、喉上神经及气管损伤:甲状旁腺位置不易解剖,需对甲状腺进行游离时,操作过程中可能出现对喉返、喉上神经及气管损伤,多由于术野不清晰对神经造成机械牵拉、超声刀激热等不可逆高温损伤引起神经功能障碍。在接受颈部内镜手术患者中,30% (157/522)的患者获取喉上及喉返神经信号[59]。Ji等[60]报道在遵循标准术中神经监测程序经口颈部入路术中,17.6%(18/102)的患者获得神经信号。Elzahaby等[62]报道10例PHPT腋乳联合内镜下行甲状旁腺腺瘤病损切除,术后1例出现声音嘶哑。③术后术区麻木:术区浅表皮神经损伤、创口压迫止血均有可能导致患者术区麻木。Zhang等[62]报道12例单侧经腋窝免充气内镜手术治疗PHPT,术后术区空间通道位置局部麻木高感达100%。此外,经口内镜手术还存在对颏神经损伤问题,可能导致神经供应的皮肤麻木或感觉丧失[63]。总的来说,内镜PHPT手术并不具有其他脏器内镜手术所能达到的“微创”要求,部位选择、空间腔道建立、CO2在一定层面上增加术中血管皮下神经损伤风险。故应个体化定制,严格遵循手术适应证以降低围术期并发症,提高患者满意度。

6 PHPT内镜手术局限性

此外,不论是内镜甲状旁腺还是内镜甲状腺均不能利用触觉来弥补直观感受,也多由于甲状旁腺位置解剖变异及发病机理特性,较难被多数外科医生所接受;而且术中出血也十分棘手,多因操作空间狭窄,导致镜下止血异常困难。需要严格掌握各类术式适应证和禁忌证,在实际临床操作中需选择合适入路,磨合术者学习曲线,结合患者个体化差异及术前旁腺定位信息,合理利用内镜分辨内部组织解剖结构,清晰显露重要组织结构,便可减少上述情况的发生,拓展手术适应证。

7 小结

内镜下甲状旁腺切除术手术方式制定要根据患者经济状况、病情、意愿等方面综合考虑。不可否认,内镜手术从美容角度来讲是比较适合的选择,同时内镜图像显示也能让初学者更加直观“参与”手术,缩短学习曲线。未来可能涵盖更先进、更科学的诊断显像技术,通过更为大胆尝试与逐步探索,开展达芬奇腔镜甲状旁腺切除术进而完成更精细化操作,进一步为患者定制优异个性化治疗方案,改善术后生活状态。未来研究方向:①内镜PHPT相关术式尚缺乏大量循证医学证据等级质量较高的病例队列研究,还需要通过大样本前瞻性随机对照研究,秉持伦理道德原则确定PTPH适用人群,并制定相关诊疗规范,严格手术指征;②进一步收集数据,单向研究各内镜通路对甲状旁腺切除精准度;③对PTPH长期疗效、并发症、安全性等多方面进行临床观察,全面评估应用价值,降低治疗费用,让患者满意度及期望水平更高。